8.12.5.3 Pulmonal Ilt Toksicitet

Oxygen forgiftning er en velkendt klinisk enhed i mennesker (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Celle kinetiske undersøgelser af virkningen af ilt toksicitet i dyr har givet os tre potentielt vigtige bemærkninger: (1) den generelle reparation mønster i lungerne efter diffus alveolær skade, (2) den kritiske rolle af lunge epitel i normale væv reparation, og (3) en angivelse af potentielt vigtige arter forskelle.,

eksponering af dyr i flere dage for hypero .i (95-100% ilt i den inspirerede luft) fører til omfattende diffus alveolær skade. En tidlig observation foretaget i undersøgelsen af virkningerne af hypero .i på lungestruktur henviste til de cytotoksiske virkninger af ilt (Evans et al. 1969). Det blev bemærket, at ilt var i stand til at undertrykke celledeling i lungen. Mærkningsindeks blev signifikant reduceret i type II epitel-og endotelcellepopulationer., Men når dyrene var udsat for subletale koncentrationer af ilt først, og derefter lov til at komme i luften, analyse af lunge-celle kinetikken viste et tydeligt mønster af reparation (Adamson og Bowden 1974; Bowden og Adamson 1974). Begyndende 2-3 dage efter fjernelse af mus fra et hypero .isk miljø steg det samlede antal delende celler i det alveolære parenchyma dramatisk., Identifikation af de mærkede celler viste, at en indledende burst af proliferativ aktivitet forekom i den alveolære type II-epitelcellepopulation, efterfulgt af nogle 24 timer senere af en proliferativ burst af de kapillære endotelceller. Dette mønster af celleskade og sekventielle reparationsprocesser blev et vigtigt paradigme for de cellulære begivenheder efter diffus alveolær skade forårsaget af flere andre giftige inhalanter eller blodbårne midler, såsom BHT (Adamson et al. 1977), cadmium chloride (CdCl2) (Martin and 1985itschi 1985), 3-methylfuran (3-MF) (Haschek et al., 1984), og methylcyclopentadienyl-mangan tricarbonyl (MMT) (Hakkinen og Haschek 1982). Det skal tilføjes, at i alle disse forsøg forekom reparation af det alveolære epitel kun, når dyrene ikke længere var udsat for det giftige middel og fik mulighed for at komme sig i luften.

de skadelige virkninger af ilt på celledeling i lungen blev mere grundigt undersøgt i flere senere undersøgelser, der anvendte passende eksperimentelle modeller., Witschi og Cote (1977) udledes af biokemiske målinger af DNA-syntese i lungerne i mus behandlet med BHT, at en opdeling, som i modsætning til hvile, epitelial type II celler kan være særligt sårbare over for ilt toksicitet. Dette blev bekræftet direkte ved at finde nedsatte type II-cellemærkningsindeks, når lunger med aktivt prolifererende type II-cellepopulationer blev udsat for hypero .i (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Endvidere blev det konstateret, at i lunger, der er beskadiget af en inhalator eller af et blodbåret middel og udsat for et hypero .isk miljø, kan ilt forstyrre yderligere epitelcelleproliferation (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Det er klart, at en beskadiget lunge er mere følsom over for ilt end en normal lunge, en potentielt vigtig overvejelse for human iltbehandling. Desværre er forholdet mellem skade, stadium af sygdomsproces og koncentrationer af ilt i den inspirerede luft komplekse (.itschi et al. 1981).,

Et særligt vigtigt resultat af interferens med epithelial cell spredning efter diffus alveolær skade, er udviklingen af fibrotiske ændringer i hele lungen (Haschek og Witschi 1979), som kan vare op til 1 år og længere (Haschek et al. 1982; Wititschi et al. 1980). Det ser ud til, at samspillet mellem en intakt alveolære epitel og den underliggende population af fibroblaster er et afgørende element i at styre udviklingen af fibrotiske ændringer (Adamson og Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et al. 1981)., Hvorfor opdeling af type II alveolære celler er særligt sårbare over for ilt forbliver uklart. En mulig virkningsmekanisme for ilttoksicitet i delende celler kan være en mitotisk forsinkelse, det vil sige en forlængelse af G2-fasen i cellecyklussen og et betydeligt fald i den samlede vækstfraktion (Margaretten og 1988itschi 1988).

et andet mønster af celleproliferation udvikler sig i lunger, der kontinuerligt udsættes for nonletale o .ygenkoncentrationer., I en atmosfære på 65-70% ilt var de kumulative mærkningsindekser i muselunger målt i løbet af de første 4 uger 4-8 gange højere end i kontroller. Mærkning indekser derefter faldt til Ca. det dobbelte af kontrollerne. Det er muligt, at dette afspejler tilpasning, svarende til den, der ses hos dyr, der kronisk udsættes for O .on. I de ledende luftveje var mønsteret anderledes. Kumulative mærkningsindekser forblev omkring 25 gange så høje som i kontrollerne i hele eksponeringsvarigheden, hvilket tyder på en konstant høj omsætning., Så snart dyrene blev fjernet fra ilt til luft, faldt mærkningsindekser i både den alveolære zoneone og i luftvejene næsten øjeblikkeligt for at kontrollere værdier (Lindenschmidt et al. 1986a, b).

analyse af mønsteret for celleproliferation efter o .ygeninduceret lungeskade viser, at forskellige arter kan reagere på væsentligt forskellige måder på det samme toksiske inhalant., Det blev først observeret af Crapo og Tierney (1974), at rotter kan gøres tolerante over for 100% ilt ved forbehandling med 85% iltkoncentrationer, mens mus og hamstere normalt ikke udvikler tolerance, hvis de udsættes for lave niveauer af ilt. Dette antydede, at reaktionen fra rotterne kunne være unik. For at undersøge denne mulighed blev fire arter, rotter, mus, hamstere og marmoseter udsat for 100% ilt i 48 timer., Analyse af det mønster af celledeling efter fjernelse af dyr fra ilt viste signifikante forskelle mellem rotter på den ene side og mus, hamstere, og silkeaber på den anden (Tryka og Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Cellemærkningsundersøgelser viste, at hos rotter var den overvejende cellepopulation, der kunne regenerere efter iltskade, den kapillære endotelcellepopulation. Dette stemmer overens med observationen af, at endotelcelleskader er et fremtrædende træk ved rottepulmonal o .ygentoksicitet (Crapo et al. 1980)., Som bedømt efter det samlede omfang af læsionen var rotter også de mest iltfølsomme arter. Hos mus, hamstere og marmoseter var de fleste celler, der inkorporerede thymidin, overvejende type II-epitelceller (Tryka og 1991itschi 1991; Tryka et al. 1986). Oxygen forgiftning hos mennesker er karakteriseret ved omfattende oprindelige skade, at den alveolære type II-celle befolkning, efterfulgt af spredning af denne celle befolkning med nogle reparation af beskadigede epitel (Bachofen og Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Observationerne antydede, at reparation til skade kunne være artsspecifik, og at musen kunne repræsentere en god model til undersøgelse af human ilttoksicitet.