landsbyen Mesilla blev indarbejdet i 1848, efter at Traktaten Guadalupe Hidalgo flyttede den AMERIKANSK–mexicanske grænse syd for landsbyen Doña Ana, placere det i Usa. En lille gruppe borgere, utilfredse med at være en del af USA, besluttede at flytte syd for grænsen. De bosatte sig i Mesilla på dette tidspunkt.,

i 1850 var Mesilla en etableret koloni. På dette tidspunkt var dets folk under konstant trussel om angreb fra Apache. I 1851 fik angrebene USA til at tage skridt til at beskytte sit folk lige nord for grænsen i Mesilla-dalen. De gjorde dette ved at skabe Fort Fillmore. Som et resultat af fortet erklærede USA Mesilla Valley-regionen del af USA. Me .ico hævdede også denne strimmel af jord, får det til at blive kendt som “No Mans Land”., Denne grænsestrid, der officielt var forårsaget af en kortfejl, blev løst i 1853 med Gadsden-købet. Mesilla blev en del af Usa, såvel som den sydlige del af New Mexico og Arizona.

to slag blev udkæmpet ved eller i byen under borgerkrigen. Mesilla tjente som hovedstad i det konfødererede område Ari .ona i 1861-1862 og blev kendt som “hub” eller hovedby for hele regionen. Generobret af frivillige fra Californiens kolonne blev det derefter hovedkvarteret for militærdistriktet Ari .ona indtil 1864.,

under “Wildild Westest” æra, Mesilla var kendt for sine kantiner og festivaler. Området tiltrak sådanne figurer som Billy The Kid, Pat Garrett og Pancho Villa. Landsbyen var også krydset mellem to store stagecoach, mail, og handelsruter: Butterfield Stagecoach og Camino Real de Tierra Adentro. Landsbyen Mesilla var den vigtigste by i regionen indtil 1881.

i 1881 var Santa Fe-jernbanen klar til at bygge gennem Gadsden-Købsregionen i landet. Mesilla blev naturligvis set som byen jernbanen ville løbe igennem., Imidlertid, befolkningen i Mesilla bad om for mange penge til jordrettighederne, og en jordsejer i nærliggende Las Cruces, en meget mindre landsby end Mesilla, trådte ind og tilbød fri jord. Byen Mesilla, er ikke vokset meget siden, og Las Cruces har vokset sig til en befolkning på anslået 101,000 mennesker (2014), og er i øjeblikket den næststørste by i New Mexico.

La Mesilla Historic District, som omfatter Mesilla Pla .a, blev erklæret en National historisk vartegn i 1961.

Fountain Theatre, bortset fra 12 år, har været i drift siden begyndelsen af 1900 ‘ erne.,

i 2008 blev den romersk-katolske sognekirke San Albino hævet til status som mindre basilika af Holy Holy.

lysthuset i midten af PLA .aen blev revet ned og genopbygget på grund af ubemærket strukturelle problemer, der gjorde lysthuset usikkert. Nedrivning startede i oktober 2013 og genopbygning sluttede i maj 2014 til den årlige “Cinco de Mayo” fest.