Karriere som pædagog
Efter endt uddannelse fra Moody Bible Institute, Mary ønskede at blive en missionær i Afrika. Imidlertid, hun fik at vide, at afroamerikanere ikke fik lov til at tage positioner sådan. Hun blev instruktør på den presbyterianske missionsskole i Mayesville i 1896 og senere på Haines Institute i Augusta, Georgien, i 1896 og 1897., Mens hun arbejdede på Kindell Institute i Sumpter, South Carolina, i 1897 og 1898, hun mødte Albertus Bethune, som hun senere giftede sig og fik en søn med. Hendes hengivenhed til uddannelse af afroamerikanske børn skabte problemer med ægteskabet, imidlertid, og parret blev til sidst adskilt. i 1904 bragte opførelsen af Florida East Coast Railroad hundredvis af afroamerikanere til området på udkig efter arbejde. Bethune så et behov for uddannelse for at forbedre disse menneskers liv., Hun begyndte sin karriere som pædagog for alvor, da hun lejede et to-etagers hus i Daytona Beach, Florida, og begyndte den vanskelige opgave at etablere en skole for afroamerikanske piger. I en tid, hvor de fleste afroamerikanske børn fik ringe eller ingen uddannelse, blev Daytona litterære og industrielle skole til træning af Negerpiger påbegyndt i Oktober 1904 med seks elever (fem piger og hendes egen søn). Der var ikke noget udstyr—kasser blev brugt til skriveborde, trækul tog plads til blyanter, og blæk kom fra knuste bær.,
først gjorde Bethune alt selv—undervisning, administrative opgaver, håndtering af pengene og holde skolen ren. Hun søgte også skraldespild efter genstande, som skolen kunne gendanne og bruge, såsom møbler og træstykker. Senere var hun i stand til at sikre et personale, hvoraf mange arbejdede loyalt for hende i mange år. For at hjælpe med at betale for udvidelse af skolen, bagt Bethune og hendes elever tærter og lavede is til at sælge til nærliggende bygningsarbejdere. Ud over hendes regelmæssige klasser organiserede Bethune klasser for børn af terpentinarbejdere., På den måde tilfredsstillede hun sit ønske om at tjene som missionær. da skolen på Daytona voksede, havde den brug for flere penge for at køre med succes. Bethune begyndte at søge donationer fra hvor som helst hun kunne. I 1912 interesserede hun James M. Gamble fra Procter and Gamble Company of Cincinnati, Ohio, der bidrog til skolen og fungerede som formand for bestyrelsen indtil hans død. I 1923 Bethune ‘ s school for girls fusioneret med Cookman Institute of Jacksonville, Florida, en skole for drenge., Den nye skole blev kendt som Bethune-Cookman Collegiate Institute, snart omdøbt Bethune-Cookman College. Bethune fungerede som formand for kollegiet indtil hendes pensionering i 1942. Hun forblev en administrator af kollegiet til slutningen af sit liv. Ved 1955 kollegiet havde et fakultet (lærere og administrativt personale) på et hundrede og en studerende indskrivning på over tusind.