Abstrakt

Multipel sklerose (MS) er en autoimmun, demyeliniserende lidelse af ukendt ætiologi, hvor virus har været foreslået som ætiologisk/udløsning agenter. Opmærksomheden på sammenhængen mellem vira og MS er blevet genoplivet af udviklingen af progressiv multifokal leukoencefalopati hos Natali .umab-behandlede MS-patienter., Her rapporterer vi tilfældet med en kvinde med JC-virus (JCV) – replikation i cerebrospinalvæsken, blod og urin opsamlet ved de første symptomer på MS og under flere opfølgningsbesøg. Denne observation viser, at JCV kan associeres med MS uden relation til Natali .umab-behandling, selvom JCV ‘ s udløsende rolle i nogle tilfælde af MS vil kræve yderligere undersøgelser.

2015 2015 S., Karger AG, Basel

Indledning

Multipel Sklerose (MS) er en kronisk, neurologisk lidelse karakteriseret ved en variabel kliniske forløb og patologisk ved en gradvis ophobning af plaques af demyelinisering i den hvide substans i det centrale nervesystem (CNS). Etiologien af denne autoimmune sygdom er stadig ukendt, men genetiske og miljømæssige faktorer menes at spille en betydelig rolle i dens patogenese ., Blandt miljøfaktorerne kommer bevis for, at vira kan forårsage eller deltage i patogenesen af MS, fra mange epidemiologiske undersøgelser, der antydede, at mulige eksogene faktorer kan være forbundet med MS . Muligheden for, at MS kunne være udløst af smitsomme sygdomme, blev allerede foreslået af Pierre Marie, en Charcot assistent, på tidspunktet for dens kliniske definition i det 19 århundrede, men på trods af alle de videnskabelige indsats, virus eller virus, der er ansvarlige for sygdommen endnu ikke er blevet identificeret., Det humane polyomavirus, JC-virus (JCV), er det anerkendte etiologiske middel til en anden demyeliniserende sygdom i CNS, den progressive multifokale leukoencefalopati (PML). Nogle ligheder mellem MS og PML og også de særlige træk ved JCV, som er neurotropic, kan være persistente i værten og udsat for asymptomatiske regelmæssig genaktivering har bedt om en undersøgelse af den sammenslutning af MS med JCV reaktivering ., Derudover, foreningen af MS natalizumab behandling med udviklingen af mere end 500 tilfælde af PML på verdensplan har vakt til live den videnskabelige interesse i forholdet mellem JCV og FRU . Her rapporterer vi tilfældet med en patient med typisk klinisk og neurologisk MS, der er forbundet med JCV viremi, viruria og aktiv replikation i CNS på tidspunktet for Klinisk begyndelse. Denne næsten unikke observation viser, at JCV kan forbindes med MS uden relation til nataliumabumab-behandling, hvilket fornyer hypotesen om en implikation af JCV ved udløsning af MS.,

Case Beskrivelse

En patient, der klager over en 1-måned historie dysesthesia, motor svaghed af de fire lemmer og trætbarhed, når du går, blev evalueret på Istituto Kliniske Città Studi i Milano, Italien i November 2013. Neurologiske undersøgelser med den manuelle muskeltest afslørede ingen motorisk svaghed og ingen sensoriske underskud. Patienten præsenterede hyperrefleksi i underbenene og multifokale hvide stof sygdomsområder med øget T2-signal i begge cerebrale halvkugler omkring corpus callosum uden kontrast., Rygmarv MR afslørede en læsion i livmoderhalsen C2 niveau, med kontrast (fig. 1a). Oligoklonale bånd blev observeret i cerebrospinalvæsken (CSF), men ikke i serumet; blodlegemer i CSF var 6/mm3. HIV-antistoffer og vasculitis-screeningstest var negative, og antallet af immunoglobuliner og lymfocytisk typning lå inden for det normale område. En diagnose af klinisk isoleret syndrom blev stillet i henhold til McDonald ‘ s kriterier ., Patienten har haft kontinuerlig opfølgning og var asymptomatisk uden nye læsioner ved MR, indtil februar 2014, hvor hun led af lændedysestesi uden motorisk svaghed. På det tidspunkt blev der påvist nye læsioner i cervikale rygsøjler og conus medullaris, og forbedrede læsioner med kontrast i thalamus, udover de andre spinale læsioner, tog ikke gadolinium op (fig. 1b). I September 2014 var der yderligere nye læsioner til stede ved MR (fig. 1c). Diagnosen af MS blev endeligt stillet ., PML, at diagnosen var både radiologically og klinisk udelukket af følgende grunde: (1) MS læsioner opstår som regel i både grå og hvid substans, og i juxtacortical steder, og langt de fleste ikke styrke på et givet tidspunkt ; (2) PML læsioner udviser svag kontrast ekstraudstyr og har mindre veldefinerede marginer, som strækker sig langs grå-hvide substans kryds i cortex; (3) PML er karakteriseret ved en gradvis monofasiske kliniske forløb, mens patienten lider af et tilbagefald/overførsel af sygdom, og (4) oligoclonal bands, der er observeret i FSR er typiske for MÆND, I November 2013, tilstedeværelsen af neurotropic viruses i FSR, herunder herpes simplex virus 1/2, varicella zoster-virus, Epstein-Barr virus, human herpesviruses 6 A/B og menneskelige polyomaviruses JCV og BKV, blev evalueret af specifikke kvantitativ real-time-polymerase kæde reaktion analyser. JCV DNA blev fundet og kvantificeret som 210 kopier / ml, mens der ikke var tegn på genomerne af de andre vira. Derudover, JCV DNA blev fundet i perifert blod mononukleære celler (PBMCs, 12 kopier/ml), serum (160 kopier/ml) og urinprøver (4,900 kopier/ml)., Efterfølgende, de kliniske prøver blev analyseret med jævne mellemrum (November 21, 2013, februar 4, 2014; 6. August 2014, September 30, 2014) efter opnåelse af patientens informerede samtykke urin prøver blev altid positiv for tilstedeværelse af JCV genom, mens PBMCs og serum blev alternativt positive og negative (tabel 1). JCV stamme blev defineret som en arketype er stamme, med nogle deletioner og punktmutationer, og som genotype 1A, i både CSF og urinprøver (fig. 2). Desuden blev der påvist antistoffer mod JCV i den opsamlede CSF og sera (tabel 1).,

Diskussion

De spørgsmål vedrørende konsekvenserne af smitsomme stoffer, etiology MS har ikke fundet nogen endegyldige svar, selv om teorier og hypoteser har været at formulere, da mere end 150 år siden., Den mest underbyggede definition af MS siger, at det er et autoimmun fænomen, der forekommer hos genetisk disponerede individer, men dette udelukker ikke den mulige handling, som etiologiske eller udløsende faktorer, af et eller flere infektiøse midler, herunder en virus. I 1884 var Pierre Marie sikker på, at årsagen til MS var et stadig ukendt infektionsmiddel, fightable med en vaccine ., Siden da har en lang liste af kandidat-virus, som kan være potentielle udløsere af udbrud eller en gentagelse af MS, er blevet produceret – menneskelige herpesviruses, Theiler virus, paramyxovirus, coronavirus, cardiovirus, enterovirus og humane retrovirus – men hidtil har ingen af dem er blevet identificeret som direkte impliceret i patogenesen af MS .

i 1991 var Gerard Stoner den første til at fremsætte nogle vigtige observationer vedrørende den humane polyomavirus JCV, som var kendt for at være det etiologiske middel til demyeliniserende sygdom, PML., Især foreslog han, at ‘det patogenetiske immunrespons i en MS-hjerne overvejende kan rettes mod antigener af JCV, som er latent i gliaceller’. JCV er vanskeligt at dyrke in vitro, og dette passer til kriteriet om ikkekultiverbart kriterium for et MS-middel . Det kan replikere i oligodendrocytter, forårsager celler lysis og efterfølgende demyelinering. Det er allestedsnærværende og meget hyppigt i den verdensomspændende befolkning, hovedsageligt forbundet med asymptomatisk infektion og reaktivering, og er i stand til at etablere latenstid i nyre – og lymfocytter-potentielle reservoirer af virussen i værten ., Alle disse ovenstående karakteristika, som er iboende i sin egen biologi, gøre JCV en af de bedste kandidater til at være forbundet med MÆNDS

der er Dog to vigtigste spørgsmål, der skal besvares med henblik på at definere de potentielle rolle af JCV i starten af MS: (1) gør JCV i FSR spille en relevant rolle i udviklingen af MS demyeliniserende læsioner? og (2) er JCV allerede latent i hjernen, eller bæres den fra nyrerne?,

den spændende videnskabelige debat om den tidlige JCV-infektions rolle i udviklingen af MS er bred og stadig i gang, og svaret på det første spørgsmål er langt fra at blive fundet. Nogle undersøgelser påviste ikke virus-DNA hos MS-patienter , men flere andre opdagede med succes det virale genom i CNS-prøver fra MS-patienter . Alvarez-Lafuente et al. indsamlede CSF-prøver fra MS-patienter ved den første demyeliniserende begivenhed og fandt JCV-DNA i to CSF-prøver.,

Med hensyn til stedet for JCV-latenstid antages det almindeligvis, at JCV forårsager PML efter genaktivering i en immunkompromitteret indstilling, fra nyrerne, dets vigtigste værtssted for latenstid, til CNS. Men der er også mange beviser, der kan støtte hypotesen om en asymptomatisk JCV vedvarende infektion i CNS, rapportering tilstedeværelsen af det virale genom og selektiv udtryk for nogle proteiner i FSR-og i hjernevævet i patienter med ikke-PML neurologiske sygdomme og også af raske forsøgspersoner .,

fra Natali .umab-lektionen lærte vi, at blokken af celletrafik til hjernen kan være forbundet med udviklingen af PML på grund af infektion / reaktivering af JCV. I dette tilfælde kan faldet i immunovervågning i CNS være årsagen til reaktiveringen af virussen, som allerede er latent i hjernen .

som Stoner foreslog, kan værtens immunrespons på antigener produceret under latenstid eller efter abortiv reaktivering udløse en immunmedieret proces med demyelinering ved begyndelsen af MS.,

Det første tilfælde af MS, der er beskrevet heri, tilføjer yderligere elementer til støtte for tanken om, at JCV kan være betragtes som en af de bedste kandidater til at være forbundet med patogenesen af MS. Det er interessant at understrege, at JCV DNA blev opdaget i FSR af patienten i concomitance med de første kliniske og radiologiske udseende af sygdommen, men 9 måneder senere, den virale genom blev ikke fundet i FSR, hvilket tyder på et muligt hit-and-run virkningsmekanismen af JCV., Det er sandsynligt, at JCV-DNA-belastningen faldt i løbet af tiden i blodprøverne, både i Pbmc ‘ er og serum, men det blev altid påvist ved høje niveauer i urinprøverne. Tilstedeværelsen af samlede stigende titere i serumanti-JCV IgG og af faldende titere i CSF kan tyde på, at patienten oplevede en primær JCV-infektion. Desværre forhindrede manglen på et assay til test af JCV IgM-antistoffer etableringen af dette., Men tilsammen kan de observationer på antistof titer og virale belastninger føre os til at spekulere i, at virus var gentage i alle områder af kroppen i concomitance med debut af sygdommen, og replikation var så ruminddelt i nyrerne, hvor JCV forbliver hele, skiftevis ventetid og aktiv replikation.

Molekylær karakterisering af JCV-stammen fundet i CSF viste tilstedeværelsen af den cy-molekylære organisation., Denne observation, selvom den er sjælden, er ikke unik, da den tidligere er rapporteret i en undergruppe af PML-patienter med en relativt god immunologisk status, som for den MS-sag, vi rapporterer her .

I resumé, selv om vi ikke kan udelukke tilstedeværelsen af det virale genom i FSR-og i alle andre kropsvæsker behandlet som en simpel tilskuer, og de foreliggende observationer tyder på, at JCV kan være en vigtig faktor til at udløse MS og/eller i dens ætiologi, i det mindste i nogle kliniske tilfælde, og dermed yderligere bør gøres forsøg på at præcisere den rolle, denne spændende agent i MS.,

anerkendelser

Vi takker patienten for at have accepteret offentliggørelsen af hendes medicinske historie. Dette arbejde blev delvist støttet af en bevilling fra det italienske Ministerium for Uddannelse, Universitet og Forskning (PRIN 2010-2011) til Pasquale Ferrante.

oplysende erklæring

forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Forfatter Kontakter

Artikel / Offentliggørelse Detaljer

Copyright / Stof Dosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheder er forbeholdt., Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengivet eller brugt i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden tilladelse skriftligt fra udgiveren.
lægemiddeldosering: forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddelvalg og dosering, der er angivet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på tidspunktet for offentliggørelsen., I betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringsbestemmelser og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for yderligere advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent ansat lægemiddel.
Disclaimer: de udsagn, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke for udgiverne og redaktørerne., Udseendet af annoncer eller / og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, påtegning eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fralægger sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.