KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

Losartan Kalium

Angiotensin II er en kraftig vasokonstriktor, den primære vasoaktive hormon af renin-angiotensin system og en vigtig komponent i patofysiologien af hypertension. Det stimulerer også aldosteronsekretion af binyrebarken., Losartan og dets vigtigste aktiv metabolit blokere vasokonstriktor andaldosterone-secernerende effekter af angiotensin II ved selektivt at blokere bindingen af angiotensin II til theAT1 receptor findes i mange væv (fx, vaskulære glatte muskelceller, binyrerne). Der findes også en AT2receptor i mange væv, men det vides ikke at være forbundet med hjerte-kar-homeostase.Hverken losartan eller dets vigtigste aktive metabolit udviser nogen delvis agonistaktivitet ved AT1-receptoren,og begge har meget større affinitet (cirka 1000 gange) for AT1-receptoren end for AT2-receptoren.,In vitro-bindingsundersøgelser indikerer, at losartan er en reversibel, konkurrencedygtig hæmmer af AT1-receptoren. Den aktive metabolit er 10 til 40 gange mere potent efter vægt end losartan og ser ud til at være en reversibel,ikke-konkurrencedygtig hæmmer af AT1-receptoren.

Ingen losartan eller aktiv metabolit, som hæmmer ACE (kininase II, det enzym, der omdanner angiotensin Ito angiotensin II og nedbryder bradykinin), heller ikke de binder sig til eller blokere andre hormon-receptorer eller ionchannels kendt for at være vigtige i forbindelse med hjerte-kar-forordning.,

Hydrochlorthia .id

Hydrochlorthia .id er et Thia .iddiuretikum. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanismer electrolytereabsorption, direkte øger udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent tilsvarende beløb.Indirekte vanddrivende handling af hydrochlorthiazid reducerer plasma-volumen, med deraf følgende stigninger inplasma renin aktivitet, øget aldosteron sekretion, stiger i udskillelsen af kalium tab, anddecreases i serum-kalium., Forbindelsen renin-aldosteron medieres af angiotensin II, idet Soco-administration af en angiotensin II-receptorantagonist har en tendens til at vende det kaliumtab, der er forbundet med disse diuretika. Mekanismen for Thia .iders antihypertensive virkning er ukendt.

farmakodynamik

losartankalium

Losartan hæmmer pressorvirkningen af angiotensin II (såvel som angiotensin I) – infusioner. En dosis på 100 ml hæmmer pressoreffekten med omkring 85% ved top med 25-40% hæmning vedvarende i 24 timer., Fjernelse af den negative feedback af angiotensin II medfører en fordobling til tredobling i plasma renin aktivitet og en efterfølgende stigning i angiotensin II plasmakoncentration hos hypertensive patienter. Losartan påvirker ikkeresponset på bradykinin, mens ACE-hæmmere øger responsen på bradykinin. Aldosteroneplasma koncentrationerne falder efter losartan administration. På trods af effekten af losartan onaldosteronsekretion blev der observeret meget lille effekt på serumkalium.,

effekten af losartan er i det væsentlige til stede inden for en uge, men i nogle undersøgelser forekom den maksimale effekt i 3-6 uger. I langtidsopfølgningsundersøgelser (uden placebokontrol) syntes effekten af losartan at blive opretholdt i op til et år. Der er ingen tilsyneladende rebound effekt efter abrupt tilbagetrækningaf losartan. Der var i det væsentlige ingen ændring i den gennemsnitlige hjertefrekvens i losartan-behandlede patienter i kontrollerede forsøg.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

Kortikosteroider, ACTH, eller glycyrrhizin (fundet i lakrids) – intensiveret elektrolyt udtømning, particularlyhypokalemia.noradrenalin) – mulig nedsat respons på pressoraminer, men ikketilstrækkelig til at udelukke deres anvendelse.

farmakokinetik

losartankalium

Absorption

efter oral administration absorberes losartan godt og gennemgår betydelig første-passmetabolisme. Den systemiske biotilgængelighed af losartan er cirka 33%., Gennemsnitlige maksimale koncentrationer af losartan og dets aktive metabolit nås på henholdsvis 1 time og 3-4 timer. Mens ma .imumplasma koncentrationer af losartan og dets aktive metabolit er omtrent lige, AUC (område under kurven) af metabolitten er omkring 4 gange så stor som for losartan. Et måltid forsinker absorptionen aflosartan og nedsætter dets CMA., men har kun mindre effekt på losartan AUC eller på AUC for themetabolit (~10% fald). Losartans farmakokinetik og dets aktive metabolit er lineær medorale losartan doser op til 200 mg og ændres ikke over tid.,

Distribution

fordelingsvolumenet af losartan og den aktive metabolit er henholdsvis omkring 34 liter og12 liter. Både losartan og den aktive metabolit, som er stærkt bundet til plasma proteiner,primært albumin, med plasma-gratis fraktioner på 1,3% og 0,2%, henholdsvis. Plasmaproteinbinding erkonstant over koncentrationsområdet opnået med anbefalede doser. Undersøgelser hos rotter indikerer detlosartan krydser blod-hjernebarrieren dårligt, hvis overhovedet.,

metabolisme

Losartan er et oralt aktivt middel, der gennemgår væsentlig first-pass metabolisme afcytokrom P450 en .ymer. Det omdannes delvis til en aktiv Carbo .ylsyremetabolit, der eransvarlig for det meste af angiotensin II-receptorantagonismen, der følger losartan-behandling. 14%af en oralt administreret dosis losartan omdannes til den aktive metabolit. Ud over den aktivecarbo .ylsyremetabolitten dannes flere inaktive metabolitter., In vitro-undersøgelser tyder på, at cytokrom P450 2C9 og 3A4 er involveret i biotransformationen af losartan til dets metabolitter.

Afskaffelse

Totale plasmaclearance af losartan og den aktive metabolit er ca 600 mL/min and50 mL/min, henholdsvis med renal clearance af omkring 75 mL/min og 25 mL/min, hhv. Denterminale halveringstid af losartan er omkring 2 timer, og metabolitten er omkring 6-9 timer. 4% af dosis udskilles uændret i urinen og omkring 6% udskilles i urinen som aktiv metabolit., Biliær udskillelse bidrager til eliminering af losartan og densmetabolitter. Efter oral 14C-mærket losartan genvindes omkring 35% af radioaktiviteten i urinen ogomkring 60% i fæces. Efter en intravenøs dosis på 14C-mærket losartan, omkring 45% af radioaktivitetener genoprettet i urinen og 50% i fæces. Hverken losartan eller dets metabolit ophobes i plasmaupon gentagen dosering dailyn gang dagligt.

Hydrochlorthia .id

Hydrochlorthia .id metaboliseres ikke, men elimineres hurtigt af nyrerne., Når plasmaniveauerne er blevet fulgt i mindst 24 timer, er plasmahalveringstiden blevet observeret at variere mellem 5, 6 og 14, 8 timer. Mindst 61 procent af den orale dosis elimineres uændret inden for 24 timer.Hydrochlorthia .id passerer placentabarrieren, men ikke blod-hjerne-barrieren, og udskilles i modermælk.

særlige populationer

ældre og køn

losartans farmakokinetik er undersøgt hos ældre (65-75 år) og hos begge køn.Plasmakoncentrationerne af losartan og dets aktive metabolit er ens hos ældre og ungehypertensiva., Plasmakoncentrationerne af losartan var ca.dobbelt så høje hos kvindelige hypertensiver som mandlige hypertensiver, men koncentrationerne af den aktive metabolit var ens hos mænd og kvinder.

Race

farmakokinetiske forskelle på grund af race er ikke undersøgt .

Hepatisk Utilstrækkelighed

Efter oral administration hos patienter med mild til moderat alkoholiske skrumpelever, plasmaconcentrations af losartan og den aktive metabolit, som var henholdsvis 5 gange og omkring 1,7 gange thosein unge mandlige frivillige., Sammenlignet med normale forsøgspersoner var den totale plasmaclearance af losartan hos patientermed leverinsufficiens var omkring 50% lavere, og den orale biotilgængelighed var omkring fordoblet. Den lavere startdosis losartan, som anbefales til patienter med nedsat leverfunktion, kan ikke gives ved brug afhy .aar. Dets anvendelse til sådanne patienter som et middel til losartan-titrering anbefales derfor ikke .,

nyreinsufficiens

Losartan

Efter oral administration, plasma-koncentrationer og AUCs af losartan og den aktive metabolit areincreased af 50-90% i patienter med mild (kreatinin-clearance af 50 til 74 mL/min) eller moderat(kreatinin-clearance 30 til 49 mL/min) nyreinsufficiens. I denne undersøgelse blev renal clearance reduceret med55-85% for både losartan og dets aktive metabolit hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens.Hverken losartan eller dets aktive metabolit kan fjernes ved hæmodialyse.,

Hydrochlorthiazid

Efter oral administration, AUC for hydrochlorthiazid er steget med 70 og 700% for patientswith mild og moderat nyreinsufficiens, hhv. I denne undersøgelse faldt renal clearance afhydrochlorothia .id med 45 og 85% hos patienter med henholdsvis mild og moderat nedsat nyrefunktion.

Brug de sædvanlige behandlingsregimer med Hy .aar, så længe patientens kreatininclearance er størreend 30 mL / min., Sikkerhed og effektivitet af HY .aar hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (creatinineclearance mindre end 30 mL/min) er ikke fastlagt .

Lægemiddelinteraktioner

Losartan Kalium

Ingen klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, er blevet fundet i undersøgelser af losartan kalium withhydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, cimetidin og phenobarbital. Rifampin har imidlertid vist sigat nedsætte AUC for losartan og dets aktive metabolit med henholdsvis 30% og 40%., Fluconazol, aninhibitor af cytokrom P450 2C9, faldt AUC af den aktive metabolit af ca 40%, butincreased AUC for losartan med ca 70% efter flere doser. Konvertering af losartan tildens aktive metabolit efter intravenøs administration påvirkes ikke af ketocona .ol, en hæmmer afp450 3A4.AUC for den aktive metabolit efter oral losartan blev ikke påvirket af erythromycin, aninhibitor af P450 3A4, men AUC for losartan blev øget med 30%.,

de farmakodynamiske konsekvenser af samtidig brug af losartan og hæmmere af P450 2C9 er ikke blevet undersøgt. Personer, der ikke metaboliserer losartan til aktiv metabolit, har vist sig at have en specifik, sjælden defekt i cytokrom P450 2C9. Disse data tyder på, at omdannelsen af losartan til den aktive metabolit primært formidles af P450 2C9 og ikke P450 3A4.,

Kliniske Undersøgelser

Losartan Monoterapi

Reduktion I Risikoen For Slagtilfælde

LIVET undersøgelse var en multinational, dobbelt-blind undersøgelse comparinglosartan og atenolol i 9193 hypertensive patienter med EKG-dokumenteret venstre ventrikel hypertrofi.Patienter med myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for seks måneder før randomisering blev udelukket.Patienterne blev randomiseret til at modtage en gang dagligt losartan 50 mg eller atenolol 50 mg. Hvis mål blodtryk (<140/90 mmHg) ikke blev nået, hydrochlorthia .id (12.,5 mg) blev først tilsat, og om nødvendigt blev doseringen af losartan eller atenolol derefter øget til 100 mg en gang dagligt. Hvis det er nødvendigt, otherantihypertensive behandlinger (fx en stigning i dosis af hydrochlorthiazid terapi til 25 mg eller over ofother diuretikabehandling, calcium kanal blokkere, alfa-blokkere, eller centralt virkende midler, men ikke ACEinhibitors, angiotensin II antagonister, eller beta-blokkere) blev tilføjet til behandling regime for at nå thegoal blodtryk.,

I bestræbelser på at kontrollere blodtryk, patienter i begge arme af LIV undersøgelse blev coadministeredhydrochlorothiazide de fleste af tid, de var på forsøgsmedicinen (73,9 det% og 72.4% af dage i thelosartan og atenolol arme, henholdsvis).af de randomiserede patienter var 4963 (54%) kvinder, og 533 (6%) var sorte. Gennemsnitsalderen var 67 med 5704 (62%) alder ≥65. Ved baseline havde 1195 (13%) diabetes, 1326 (14%) havde isoleret systolichypertension, 1469 (16%) havde koronar hjertesygdom, og 728 (8%) havde cerebrovaskulær sygdom.,Det gennemsnitlige blodtryk ved Baseline var 174/98 mmHg i begge behandlingsgrupper. Den gennemsnitlige længde af opfølgningvar 4,8 år. Ved afslutningen af undersøgelsen eller ved det sidste besøg før et primært endepunkt tog 77% af gruppen, der blev behandlet med losartan, og 73% af gruppen, der blev behandlet med atenolol, stadig studiemedicin. Af patientsstill tage studere medicin, den gennemsnitlige dosis af losartan og atenolol var begge omkring 80 mg/dag, and15% tager atenolol eller losartan som monoterapi, mens 77% modtog også hydrochlorthiazid(på en gennemsnitlig dosis på 20 mg/dag i hver gruppe)., Blodtryksreduktionen målt ved lav var den samme for begge behandlingsgrupper, men blodtrykket blev ikke målt på noget andet tidspunkt af dagen. På den endof undersøgelse eller på det sidste besøg før en primær endpoint, den gennemsnitlige blodtryk var 144.1/81.3 mmHgfor gruppen behandlet med losartan og 145.4/80.9 mmHg for gruppen behandlet med atenolol .

det primære endepunkt var den første forekomst af kardiovaskulær død, nonfatal slagtilfælde eller nonfatalmyocardial infarkt., Patienter med ikke-dødelige hændelser forblev i forsøget, så der også var en undersøgelse af den første begivenhed af hver type, selvom det ikke var den første begivenhed (f.eks. Behandling med losartan resulterede i en 13% reduktion (p=0, 021) i risikoen for det primære endepunkt sammenlignet med atenololgruppen; denne forskel var primært resultatet af en effekt på fatalt og ikke-fatalt slagtilfælde. Behandling med losartanreducerede risikoen for slagtilfælde med 25% i forhold til atenolol (p=0, 001).,

Losartan Kalium-Hydrochlorthiazid

3 kontrollerede undersøgelser af losartan og hydrochlorthiazid over 1300 patienter vurdering theantihypertensive effekten af forskellige doser af losartan (25, 50 og 100 mg) og concomitanthydrochlorothiazide (6.25, 12,5 og 25 mg). En faktoriel undersøgelse sammenlignede kombinationen aflosartan / hydrochlorthia .id 50/12, 5 mg med dets komponenter og placebo. Kombinationen oflosartan/hydrochlorthiazid 50/12.5 mg resulterede i en ca tilsætningsstof placebo-adjustedsystolic/diastolisk svar (15.5/9.0 mmHg for den kombination i forhold til 8.,5/5.0 mmHg for losartanalone og 7.0/3.0 mmHg for hydrochlorthiazid alene). En anden undersøgelse har undersøgt dosis-responserelationship af forskellige doser af hydrochlorthiazid (6.25, 12,5 og 25 mg) eller placebo på en backgroundof losartan (50 mg) i patienter ikke er tilstrækkeligt kontrolleret (Sidder Diastolisk Blodtryk 93-120 mmHg) om losartan (50 mg) alene., Den tredje undersøgelse undersøgte dosis-respons-forholdet ofvarious doser losartan (25, 50 og 100 mg) eller placebo på en baggrund af hydrochlorthiazid(25 mg) hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret (SiDBP 93-120 mmHg) på hydrochlorthiazid (25 mg)alene. Disse undersøgelser viste en ekstra antihypertensiv svar på trug (for 24 timer efter dosering) ofhydrochlorothiazide 12.5 eller 25 mg tilføjet til losartan 50 mg 5.5/3.5 og 10.0/6.0 mmHg, hhv.Ligeledes var der en ekstra antihypertensiv svar på lavpunktet, når losartan 50 eller 100 mg wasadded hydrochlorthiazid 25 mg 9.0/5.,5 og 12,5/6,5 mmHg. Der var ingen betydeligeffekt på puls.

Der var ingen forskel i respons for mænd og kvinder eller hos patienter over eller under 65 år.

sorte patienter havde større respons på hydrochlorthia .id end ikke-sorte patienter og mindre respons på losartan. Det samlede svar på kombinationen var ens for sorte og ikke-Sortepatienter.,

Svær Hypertension (SiDBP ≥110 MmHg)

sikkerhed og effekt af HYZAAR som indledende behandling ved svær hypertension (defineret som et gennemsnit SiDBP≥110 mmHg bekræftet på 2 separate lejligheder, alle antihypertensiv behandling) blev undersøgt i en 6-weekdouble-blind, randomiseret, multicenter undersøgelse. Patienterne blev randomiseret til enten losartan oghydrochlorothia .id (50/12, 5 mg, en gang dagligt) eller til losartan (50 mg, en gang dagligt) og fulgt for blodtryksrespons. Patienterne blev titreret med 2 ugers intervaller, hvis deres SiDBP ikke nåede mål(<90 mmHg)., Patienter i kombinationsbehandling blev øget fra losartan 50 mg/hydrochlorothiazide12.5 mg losartan 50 mg/hydrochlorthiazid 12,5 mg (sham-titrering til at opretholde den blinde) tolosartan 100 mg/hydrochlorthiazid 25 mg. Patienter på monoterapi blev titreret fra losartan 50 mgto losartan 100 mg til losartan 150 mg efter behov. Det primære endepunkt var en sammenligning ved 4 ugerpatienter, der opnåede mål diastolisk blodtryk (trug SiDBP <90 mmHg).

undersøgelsen inkluderede 585 patienter, inklusive 264 (45%) kvinder, 124 (21%) sorte og 21 (4%) ≥65 åraf alder., Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline for den samlede population var 171 / 113 mmHg. Den gennemsnitlige alder var 53 år. Efter 4 ugers behandling var den gennemsnitlige SiDBP 3, 1 mmHg lavere, og den gennemsnitlige Sisbp var 5, 6 mmHg lavere i gruppen behandlet med Hy .aar. Som et resultat, er der en større andel af de patienter, onHYZAAR nået målet diastoliske blodtryk (17.6% for HYZAAR, at 9,4% for losartan; p=0.006).Lignende tendenser blev set, når patienterne blev grupperet efter køn, race eller alder (<, 65 65).,

Efter 6 ugers behandling, flere patienter, der fik kombinationen regime nået målet, diastolicblood pres end dem, der modtog den monoterapi regime (29.8% versus 12.5%).