news i sidste uge, at en anden patient kan have været kureret for HIV, der bruger en knoglemarvstransplantation fra en donor med kendt HIV-modstand har bragt ny opmærksomhed til en gen-mutation, at mange forskere mener, er nøglen til at stoppe epidemien.

CCR5 delta 32 mutation, som blev opdaget for over 20 år siden, deaktiverer CCR5 receptor på overfladen af de hvide blodlegemer., HIV bruger denne receptor næsten som en nøgle – den låser fast på den for at komme ind i cellen. Uden en fungerende version af CCR5 er HIV i det væsentlige låst ude af personens immunsystem. Mutationen er mest almindelig blandt mennesker af nordeuropæisk afstamning. 10% af mennesker i Europa og USA har arvet dette fra en af deres forældre, men det er kun beskyttende i 1%, der er Homo .ygoter-hvilket betyder, at de arvede et muteret gen fra begge deres forældre. Undersøgelser har vist, at disse personer er 100 gange mindre tilbøjelige til at indgå HIV, hvis de udsættes for virussen.,

i fremtiden kan dette være drivkraften bag genterapi og vacciner, men mutationen har en fortid, der er lige så fascinerende. Det foruddaterer HIV i tusinder af år, og forskere kan ikke blive enige om dens nøjagtige oprindelse. Det var også i centrum for sidste års etiske debat om et sæt tvillinger, der blev genetisk modificeret som embryoner ved hjælp af CRISPR-teknologi.,

den gamle historie om CCR5 Delta 32-mutationen

genetikere siger, at CCR5 delta 32-mutationen eksisterede så mange som 2.500 år siden, men dengang forekom det sandsynligvis kun hos 1 ud af 20,000 europæere sammenlignet med 1 ud af 10 i dag. De mener, at en eller anden virussygdom gav det valgtryk, der var nødvendigt for at øge mutationens frekvens. Med andre ord var der udbrud af en virus, der var mere tilbøjelige til at dræbe de mennesker, der ikke havde denne mutation, hvilket efterlod en større andel af dem med den til at leve videre og reproducere., Da denne proces gentages i generation efter generation, bliver mutationen mere almindelig. Selvfølgelig kunne denne virus ikke have været HIV, fordi den ikke udviklede sig før århundreder senere.

Nogle forskere har en hypotese om, at byldepest var den skyldige, men det er usandsynligt, fordi det var forårsaget af en bakteriel infektion, ikke en virus., Kopper har også været foreslået, men den afdøde forsker Christopher Duncan fra University of Liverpool troede, at det var usandsynligt, fordi dette virus ikke udvikle indtil 1600-tallet, — som, genetisk set, var ikke længe nok siden til at have fået denne meget selektivt pres.

i 2005 brugte Duncan og medforsker Susan Scott computermodellering til at bestemme, hvilke epidemier der ville forklare, hvorfor mutationen findes i høje koncentrationer i Europa og Skandinavien, men sjældent nær Middelhavet., Deres forskning peger på middelalderens plager, der ramte Europa mellem 1340 og 1660. De troede, at disse Plager var tilbagevendende udbrud af en dødelig, viral hæmoragisk feber, der brugte CCR5 til at komme ind i immunsystemet hos Europas forfædre.Duncan og Scott sagde, at dette tegner sig for tilstrækkeligt selektionstryk, fordi det påvirkede flere generationer og var 100% dødbringende. Desuden forklarer det det geografiske mønster af dagens mutation, fordi disse udbrud fortsatte på steder som Ungarn, Polen, Rusland, Sverige og København gennem 1700-tallet.,

ikke alle forskere er imidlertid enige i denne konklusion. For somen ting, nogle forskere mener, at ligesom byldepest, plagerne i middelalderen var bakteriel og ikke viral.

En Nyere CCR5 Kontrovers

I November 2018, Kinesisk forsker, Han Jiankui, Ph. D., annoncerede fødslen af to piger fra embryoner, der var blevet genetisk ændret til at ligne dem med CCR5 delta 32 mutation. Dette var den første fødsel fra syv HIV-uenige par, der søgte fertilitetsbehandlinger fra han., I hvert par var faderen HIV-positiv, og moderen var HIV-negativ. Han fortalte Associated Press, at han havde ændret embryonerne for ikke at beskytte dem mod at få HIV fra deres fædre (hvilket er meget usandsynligt), men som en måde at beskytte dem mod HIV senere i livet.

Der er ingen offentliggjort undersøgelse af dette arbejde, men han rapporterede, at en af tvillingerne har to ændrede gener, hvilket skulle gøre hende resistent over for de fleste HIV. Den anden tvilling har et ændret gen, hvilket ikke er nok til beskyttelse.,

det internationale videnskabelige samfund kritiserede ham skarpt for denne forskning, som de sagde var for tidlig og unødvendig. For det første kender vi stadig ikke alle de potentielle negative virkninger af at have Ikke-fungerende CCR5-receptorer. Der er for eksempel forskning, der antyder, at mennesker med mutationen er mere modtagelige for Westest Nile-virus.

genredigering kan også medføre nye problemer kaldet “off target” – effekter, der kan ændre andre ting om, hvordan embryoner udvikler sig., Ingen ved endnu, hvad de uforudsete virkninger af at deaktivere CCR5 kunne være, selvom nogle undersøgelser, der kom ud i sidste måned, fandt, at det ændrede hjernefunktion hos mus (det forbedrede faktisk deres motoriske evne). Fordi han ændrede embryoerne på et så tidligt tidspunkt (før sæd-og ægceller udvikler sig), ville eventuelle off-target-virkninger blive ført ind i efterfølgende generationer. Som Eric Topol, MD, leder af Scripps Research Translational Institute i Californien, fortalte Associated Press: “dette er alt for tidligt. Vi har at gøre med et menneskes betjeningsvejledning. Det er en stor ting.,”

Det er uklart, hvorvidt Han har givet tilstrækkeligt informeret samtykke til forældrene, da han beskrev projektet som et potentiale i en HIV-vaccine. Mange beskylder ham også for at udføre dette særlige eksperiment for at bevise, at genredigering kunne udføres snarere end at løse et reelt problem i enkeltpersoners liv. Anthony Fauci, M. D.,, direktør for National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), fortalte Science magazine: “Der er så mange måder at tilstrækkeligt, effektivt og definitivt beskytte dig selv mod HIV, at tanken om redigering af gener af et foster for at få en effekt, som du let kunne gøre på så mange andre måder i mit sind er uetisk.,”

London og Berlin Patienter

kontrovers over, at Han er undersøgelser, der tyder på, at det vil tage flere år, før den almindelige forskere, der er behagelig at bruge gen redigering teknologi til at deaktivere den normale CCR5-genet i embryoner og skabe en generation med HIV-immunitet. Men alle øjne er stadig på denne mutation, fordi den spillede en nøglerolle i behandlingen modtaget af begge de mænd, der nu antages at være helbredt af HIV.,

mændene-henholdsvis Berlin-patienten og London-patienten-modtog allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation som en behandling for kræft. Disse transplantationer er designet til at erstatte celler beskadiget af sygdom, infektion eller kemoterapi med sunde celler fra en donor, så patientens krop i det væsentlige kan genopbygge sit immunsystem. I disse tilfælde valgte læger donorer med CCR5 delta 32-mutationen i håb om, at når immunsystemet genopbygges med de nye celler, kunne det også bekæmpe HIV uden medicin., Behandlingen er imidlertid meget intens, da det kræver, at patienter først dræber de eksisterende marvceller med kemoterapi eller stråling og tager medicin for at undertrykke deres immunsystem, så det ikke angriber donorcellerne.

Berlin-patienten blev senere identificeret som Timothy Ray Brown, og er nu blevet HIV-gratis og uden medicin i 12 år. Bro .n, der blev behandlet for leukæmi på det tidspunkt, kom tæt på døden under hans behandling og blev endda sat i et medicinsk induceret koma på et tidspunkt.,

forskere forsøgte i årevis at replikere den succes, de havde med Bro .n, men HIV fortsatte med at vende tilbage hos efterfølgende patienter. Nogle bekymrede sig for, at Bro .ns succes ikke var et bevis på, at CCR5 delta 32-mutationen var nøglen til at behandle HIV som håbet, men i stedet bare et fluke fremkaldt af intens, næsten dødelig stråling.

i marts 2019 annoncerede forskere succes for London-patienten (som har bedt om ikke at blive navngivet). Han modtog en knoglemarvstransplantation til behandling af Hodgkins lymfom. Hans behandling var mindre intens end bro .ns, og han var aldrig så syg., Han har nu været HIV-fri uden medicin i 18 måneder. London-patienten er en af 38 patienter, der modtog lignende behandling, som i øjeblikket følges af en gruppe forskere. En anden patient i gruppen har været HIV-fri i fire måneder.

Mens eksperter er ivrige efter at se, hvordan disse patienter billetpris, der synes at være enighed om, at denne behandling er alt for intens til nogensinde at blive almindeligt, især i en tid, hvor medicin kan gøre virus målbart, og untransmittable.,

stadig er London-patientens succes betydelig, fordi det beviser, at Bro .ns sag ikke var et fluke, og som sådan sætter den fokus helt tilbage på CCR5. Paula Kanon, Ph. D., en molekylær mikrobiolog, der studerer HIV ved University of Southern California ‘ s Keck School of Medicine, siger til Wired magazine: “Der er en dejlig menu med ting, som vi eventuelt kunne gøre nu., Hvad disse to patienter har vist os, er at angribe reservoiret af inficerede celler, samtidig med at de giver skinnende, nye HIV-resistente immunceller kan resultere i en kur.”

andre potentielle måder at drage fordel af CCR5 Delta 32

Der er allerede et lægemiddel kaldet maraviroc (Sel .entry, Celsentri), der simulerer mutationen ved at binde til CCR5-receptoren, hvilket gør det umuligt for HIV at gøre det. Som andre HIV-medicin skal dette lægemiddel dog tages hver dag. Forskere håber at skabe en version, der kunne vare længere.,to genterapier udviklet ved hjælp af ældre genetiske redigeringsværktøjer er allerede i humane forsøg. Disse behandlinger ændrer immunceller hos mennesker med HIV for at ødelægge deres CCR5-receptorer, hvilket gør de konstruerede celler resistente over for HIV. Andre undersøgelser, der bruger lignende strategier med CRISPR-teknologier, er stadig i de tidligere faser. Forskere fra Temple University præsenterede også nogle af deres positive fund fra eksperimenter med aber i sidste uge.,

det er også vigtigt at bemærke, at CCR5 delta 32-mutationen ikke beskytter mod al HIV. En patient, der havde knoglemarven behandling blev senere fundet at have en form for HIV kaldet CXCR4-tropic, som bruger en anden receptor for at komme ind i cellerne. Læger ved ikke, om patienten kontraherede denne type virus efter behandlingen, eller om nogle patienter har en lille mængde C .cr4-tropisk virus, der begynder at formere sig, når andre typer HIV ikke er til stede.,dette er grunden til, at HIV-forskning fortsætter på mange fronter-fra genterapi til vaccineforsøg til nye injicerbare versioner af antiretrovirale terapier, der kun kan give de samme resultater med et månedligt skud-hvoraf kun nogle er afhængige af CCR5 delta 32-mutationen. Som Timothy Henrich, M. D., en HIV-forsker ved University of California, San Francisco, fortalte Popular Science: “vi skal have tålmodighed. Der er mange strategier, og de er i tidlige stadier. Vi behøver ikke at give op, bare fordi vi ikke har fundet en skalerbar, omkostningseffektiv kur for alle., Dette minder os om, at den videnskabelige proces kan være langsom, men hvis den gøres korrekt, kan vi gøre fremskridt.”