Diskussion

Terminal deletion af kromosom 15q er sjældne begivenheder eller er sjældent diagnosticeret. Kun få tilfælde af de novo distale deletioner af kromosom 15.uden ringdannelse er beskrevet, og langt de fleste er karakteriseret ved standard banding, der kun giver breakpoints i området fra 15q24 til 15 .26. Vi beskriver her et nyt tilfælde af terminal sletning 15 .26., Selv med kromosomanalyse med høj opløsning var det vanskeligt at bestemme den nøjagtige størrelse af sletningen. Derfor brugte vi forskellige molekylære cytogenetiske tilgange som CGH og fisk med YAC-kloner og kommercielt tilgængelige telomere prober til at forfine det slettede kromosomområde til kromosombånd 15 .26. Selv med den molekylære cytogenetiske undersøgelse var det imidlertid umuligt at skelne mellem en interstitiel versus terminal deletion., Resultatet af FISK analyse med YAC fra subtelomere af 15q (Telvision, D15S936) viste klart, at en sletning på den afvigende 15, mens et signal, der kan registreres på begge kromosomer 15 med alle telomeric gentagne probe (TTAGGG)n.

Derfor, det ikke kan påvises, om telomeric sekvens (TTAGGG)n ved den distale ende af slettet kromosom 15 var fra den fædrene-kromosom, eller om det stammer fra en anden af kromosom translokationer., Nye undersøgelser af terminale sletninger antyder også, at de novo telomere addition kan forekomme enten medieret af telomerase eller ved rekombinationsbaserede mekanismer.17 foruden karakteriseringen af sletningens størrelse ved in situ-hybridisering blev det slettede interval bestemt ved analyse af mikrosatellitter. Disse undersøgelser viste, at de novo slettede kromosom 15 var af faderlig Oprindelse. Dette resultat er i overensstemmelse med faderlig oprindelse i det tilfælde, der er beskrevet af Roback et al.,5

de Fleste patienter med fjernelse af distal 15q har intrauterin væksthæmning (IUGR), mikrocefali, unormal ansigt og ører, mikrognati, en høj buet gane -, nyre-eller abnormiteter, lunge-hypoplasi, manglende trivsel, forsinket udvikling og psykisk udviklingshæmning.5bortset fra ubalancerede kromosomtranslokationer, der involverer distale 15.og ringkromosom 15-syndromer, er der kun syv tidligere beskrevne patienter med de novo deletioner af den distale lange arm af kromosom 15.,1-7 de fleste af disse patienter havde interstitielle sletninger med forskellige breakpoints, hvilket indikerer, at den observerede fænotypiske uoverensstemmelse sandsynligvis skyldes forskelle i størrelsen og lokaliseringen af det slettede materiale.

på samme måde som patienter med distal sletning af 15q, mange patienter med ring-kromosom 15 syndrom viste symptomer som IUGR, mental retardering, og microcephaly, men de oftere havde et trekantet ansigt, hypertelorism, café au lait pletter, kryptorkisme, kardielle misdannelser, og brachydactyly.,18

så vidt vi ved, er der kun to sammenlignelige tilfælde med vores patient med en sletning på 15 .26, 1 (tabel 2), der er undersøgt ved molekylærgenetiske teknikker.5618disse patienter og vores patient deler intrauterin væksthæmning, dårlig vækst og udvikling og mindre anomalier i ansigtet. Det kvindelige barn beskrevet af Siebler et al6 havde også et trekantet ansigt og brachydactyly og udviste karakteristika hos patienter med ringkromosom 15-syndrom og deletion af 15 .26.1. Nyremisdannelser blev kun rapporteret i tilfælde af Roback et al5 og vores tilfælde., Patienten af Robacket al havde også lungehypoplasi, mens vores patient led af en kompleks hjertefejl. Fodringsvanskeligheder, som hos vores patient, blev rapporteret i fire tilfælde ud af syv.

kun et par gener er blevet kortlagt til dato i den distale del af kromosom 15, hvoraf den ene er IGF1R (omim,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Det er blevet foreslået, at haplointilstrækkelighed afigf1r-genet,som er blevet tildelt 152525-1926, 19 kan spille en rolle i vækstmangel set hos patienter med distale deletioner på 15 .25-26. Robacket al5 raffinerede kortlægningen afigf1r distalt til 15 .26.,1 ved sletning kortlægning. Disse resultater blev bekræftet af Southern blot analyse af to patienter med sletninger af 15q26.1.6 TheIGF1R gen, locus ligger fysisk mellem STS markører D15S107 og D15S87.16 Derfor,IGF1R er også slettet i vores patient, der vises ekstrem præ – og postnatal vækst retardering.

Folk et al16 undersøgt fem børn med de novo ring kromosomer 15 med breakpoints i 15q26.3, der viser monozygosity af IGF1Rgene i tre af dem., Disse tre børn havde signifikant mere alvorlig væksthæmning i de første par leveår end en patient, der bevarede IGF1R-genet på ringkromosomet. Disse data understøtter en sammenhæng mellem monozygosity for IGF1R gen og svær væksthæmning i den tidlige barndom, mens patienter, der har bevaret to kopier af IGF1R gen vis mildere væksthæmning.20

In vitro-undersøgelser af fibroblaster af de to patienter beskrevet af Siebler et al6 viste, at IGF1-receptorekspression var nedsat, mens der ikke var tegn på forringelse af responsen på IGF1., Således foreslog Siebleret al6, at væksthæmningen måske ikke var relateret til mono .ygositet forIGF1R. forfatterne indrømmede imidlertid, at ekstrapolering fra fund i hudfibroblaster til situationen in vivo er vanskelig.

De Lacerda et al21 var de første til at beskrive in vitro-og in vivo-undersøgelser af en patient med ring-kromosom 15 syndrom og monozygosity forIGF1R. Den kvindelige barnet viste prænatal og alvorlige postnatal vækst fiasko, en lidt trekantet ansigt, høj buet gane, café au lait pletter, og forsinket psykomotorisk udvikling., Patientens fibroblaster udviste vækstrespons in vitro til tilsætning af IGF1, svarende til kontrolfibroblaster. I modsætning hertil forårsagede behandlingen af barnet med kortvarig rekombinant human IGF1 (rhIGF1) ingen signifikant reduktion i urinstofnitrogenudskillelse, kun 60% stigning i calciumudskillelse og intet signifikant fald i GH-sekretionen. Derfor foreslog forfatterne, at væksthæmningen kunne være resultatet af fraværet af en IGF1R-allel på grund af in vivo-resistens over for IGF1.,

undersøgelser af virkningerne af IGF1R i det kardiovaskulære system kan understøtte denne antagelse. Disse data viste bevis for, at IGF1 er en vigtig regulator for udviklingsvækst og spiller en vigtig rolle i hjerte-kar-udvikling.22 en række vækstfaktorer opregulerer IGF1R på vaskulære glatte muskelceller, og dataene understøtter konceptet om, at IGF1R-nummer pr.

derfor ville mono .ygositet for IGF1R være den bedste forklaring på den komplekse hjertefejl, der ses hos vores patient., Ud over alvorlig væksthæmning kan mono .ygositet forIGF1R således være en risikofaktor for udvikling af komplekse hjertefejl.