Foredragsholder: I denne video vil vi se på beta-lactam antibiotika. Lactamer er teknisk amider, men de er forskellige fra typiske amider. Lad os først se på en typisk amid. Vi ved, at det ensomme par elektroner på nitrogen ikke er lokaliseret til nitrogenet, det er delokaliseret, detdeltager i resonans. Når vi tegner resonansstrukturen for et amid, får dette øverste ilt her enegativ formel afgift, og det ville være en dobbeltbinding mellem kulstof og nitrogenerne. Lad mig gå videre og trække i vores grupper., Det ville give nitrogena plus en formel afgift. Hvis vi ser på resonansstrukturen til højre, og vi tænker på hybridiseringstilstanden af nitrogen i denne resonansstruktur, er det åbenlyst SP2 hybridiseret her, hvilket indikerer, at nitrogenet er plant. I et ideelt amid giver det plane nitrogen den bedste overlapning af orbitaler. Det gør det muligt at delokalisere dette ensomme parelektroner, hvilket øger elektrondensiteten omkring vores carbonylcarbon, så det gør vores carbonylcarbon mindre elektrofile og derfor mindre reaktive. Vi sagde, at det er derfor midtener generelt ureaktive her., Det er en ideel amide. Der er en særlig i penicillin, en amid i en ring, som vi kalder en lactam. Lad os se på den generellestruktur for penicillin her eller et penicillinderivat, fordi du kan ændre derivatetved at ændre R-gruppen. Du kan skifte til AMO .icillin eller ampicillin eller noget lignende. Leder du efter vores lactam ring, det er en amid i en ring, og vi kan se, at her er vores lactam. Hvis vi ønskede at klassificere denne lactam, carbonet ved siden afcarbonyl er alfa carbon. Carbon ved siden af deter beta carbon, og så rammer vi nitrogenet., Derfor kalder vi dette en beta-lactam ring. Under Anden Verdenskrig var der en enorm indsats for at syntetisere penicillin. Kemikere vidste ikke det nøjagtigestruktur, men selvfølgelig, hvis du kunne gøre det, ville det væreen stor hjælp i krigsindsatsen. Det var kendt, at penicillinwas nemt hydrolyseres i syre eller base, og så nogle chemiststhought, at en lactam ring ikke kunne være til stede becausethere er sådan en stærk resonans i amider, at det shoulddecrease reaktiviteten, og det bør ikke være soeasy at hydrolyze det. Men andre kemikere som R. B., Structureood .ard favoriserede beta-lactam strukturen, og selvfølgelig disse kemikereviste sig at være korrekte. Woodward troede, at dette interessante arrangement i penicillinof disse to ringe, lad mig gå videre og showyou disse to ringe her. Vi har en fire-leddet ring, som er vores beta-lactam, og så har vi, hvis du tænker på denne ring som separat herovre på højre side, en fem-medlem ring. Det er et fusioneret fire fem ringsystem. Hvis du ser på den modelstruktur, som jeg tog et billede af herovre til venstre, kan du se, at dette smeltede fire fem ringsystem forhindrer thenitrogen i at være plan., Lad mig gå videre og fremhæve nogle af disse atomer her. Dette blå atom er nitrogenet. Så kan vi se, at ourcarbonyls herovre til venstre, og så er der ourfused four five ring system. Når du tænker på dette kvælstof, ser du på denne geometri her, kan du se, at denne binding er op, denne binding er lidt op. Dette er bestemt ikke et planarnitrogen her, og fordi det ikke er plant, kommer du ikke til at få den samme form for resonansstabilisering, som vi talte om her., Nitrogenet kan ikke donere enmeget elektrondensitet til vores carbonylcarbon på grund af thisfused four five ring system, orbitalerne overlapper ikke godt nok. Fordi der ikke er så megetdonation af elektrondensitet til vores carbonylcarbon,vil det gøre denne carbonylcarbon mere delvist positiv, mere elektrofil og derfor mere reaktiv. Det er en af grundenehvorfor denne beta-lactam viste sig at være let hydrolyseret. En anden grund til dettebeta-lactam kan bryde skyldes ringstamme eller vinkelstamme. Lad os tage et kig på dette smeltede fire fem ringsystem igen., Lad mig gå videre og bruge sort, så vi kan se, hvad vi taler om her. Her er vores beta lactam, jeg vil trække den ind her. Du kan se nitrogenet der i blåt. Vores fire-leddede ring. Hvis vi tænker påhybridiseringstilstand for, lad os sige dette kulstof lige her, dette kulstof er bundet til fouratoms, det er SP3 hybridiseret. Den ideelle bindingsvinkel forSp3 hybridiseret kulstof er 109,5 grader, det er det ideelle. Vi kan se, at vi er langt fraidealet i denne situation. Jeg er ikke sikker på, hvad det er, men det er bestemt mindre end 109.5., Hvis vi tænker på dette som en firkant, kan det være tættere på 90 grader, et sted derinde. En obligation vinkel på somewherearound 90 grader, eller et sted tæt på det, jeg er sikker på, at det ikke er præcis 90 grader, er en afvigelse fra thisideal bond vinkel på 109.5. Jo mere du afviger fra 109, 5 jo mere belastning der er, kalder du den ringstamme eller vinkelstamme. Når du laver et modelsæt, kan du faktisk føle, at disse obligationer bøjes,og det giver dig en ID.om den belastning, der er til stede, hvilket gør denne model, så du faktisk kan føle denne vinkelstamme., Den bedste måde at lindreat vinkelstamme ville være at bryde ringen, dukunne hydrolysere dit amid. Du kunne bryde ringen lige her, og du kunne se, det er hvad jeg har trukket her til højre. Vi har hydrolyseret vores amid, vi har lettet denne vinkelstamme. Når man ser på vinklen nu, er denne vinkel steget, den er ikke længere et sted omkring 90, den er bestemt øget, den er kommet tættere på ourideal bond vinkel på 109.5. Det er ideen om anglestrain eller ring stamme., Åbning af ringen lindrer denne belastning og får din bindingsvinkel tættere på den ideelle værdi, hvis vi tænker på netop dette kulstof, for eksempel at være SP3 hybridiseret. Vi har disse to faktorer, der gør beta-lactam ringen meget reaktiv. Den ene er der ikke så megetresonans stabilisering og den anden er ring stamme. De to af disse ting kombineret for at gøre dette ekstremt reaktivt. Lad os tage et kig på virkningsmekanismen for penicillin., Her har vi vores penicillin afledte, og her har vi thetrans dipeptidylpeptidase enzym, som er et enzym i bakterierne, der er brugt til at bygge cellevægge af bakterier. Dette er det aktive en .ym lige her, og vi kan se, at activeen .ymet har en OH på det. Denne OH kommer til at fungere som en nukleofil, og det kommer til at angribe vores carbonyl carbon lige her på vores beta-lactam ring. Vi ved, at dette carbonylcarbon er mere elektrofil end for de fleste amider,og vi ved også, at der er betydelig ringorvinkelstamme her., Det er faktisk den reaktive del af vores penicillinderivatmolekyle. Nukleofilen angriber elektrofilen, og disse elektronik vilkick off på din ilt. Så når du reformerer carbonylen, vil disse elektroner flytte backin for at reformere carbonylen, som vil sparke disse elektroner ud på nitrogenet. Dette er stort set kun en nukleofil acylsubstitutionsmetode. Vi kommer til at bryde amide, og lad os gå videre og vise produktet her. Hvad ville der ske? Nå, lad mig fremhæve nogle af disse atomer, såvi kan følge med. Ilten her er ilten., Og dette kulstof lige her er dette kulstof lige her. Vi brød bindingen mellem kulstof og nitrogen. Det ville være dette kvælstof herovre, lad mig gå videre og cirkel det. Og dette kvælstof opsamlede en proton i processen. Pointen er, at vi nu har deaktiveret en .ymet. Dette er nu et handicappet en .ym. Der er ikke længere denne gratis Åh her. Hvis det er deaktiveret, kan det ikke bygge cellevægge til bakterierne, og hvis bakterierne ikke kan bygge cellevægge, betyder det, at vores immunsystem kan bekæmpe enhver form for bakterieinfektion uden en cellevæg., Dette er ideen bag, hvordan beta-lactam-antibiotika som penicillin fungerer. De forhindrer bakterier fra bygning cellevægge og derefter vores immunsystem kan gøre resten. Det hele kommer til at tænke på kemien i denne beta-lactam ring.