imunomodulátory jsou léky, které oslabují imunitní systém těla. Imunitní systém se skládá z imunitních buněk a proteinů, které tyto buňky produkují. Tyto buňky a bílkoviny slouží k obraně těla před škodlivými bakteriemi, viry, houbami a dalšími cizími útočníky. Aktivace imunitního systému způsobuje zánět v tkáních, kde dochází k aktivaci., (Zánět je ve skutečnosti důležitým mechanismem k obraně těla používaného imunitním systémem.) Normálně je imunitní systém aktivován pouze tehdy, když je tělo vystaveno škodlivým útočníkům. U pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou je však imunitní systém abnormálně a chronicky aktivován bez jakéhokoli známého útočníka. Imunomodulátory snížit zánět tkáně snížením populace imunitních buněk a/nebo tím, že narušuje jejich produkci proteinů, které podporují imunitní aktivace a zánět., Obecně platí, že výhody kontroly středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy převažují nad riziky infekce v důsledku oslabené imunity. Příklady imunomodulátory patří azathioprin (Imuran) a 6-merkaptopurin (6-MP, Purinethol), cyklosporin (Sandimmune) a methotrexát (Rheumatrex, Trexall).

Azathioprin (Imuran) a 6-MP (Purinethol)

Azathioprin a 6-merkaptopurin (6-MP) jsou léky, které oslabují imunitu organismu tím, že snižuje počet obyvatel třída buňky imunitního systému, lymfocyty. Azathioprin a 6-MP jsou chemicky příbuzné., Konkrétně je azathioprin přeměněn na 6 MP uvnitř těla. Ve vysokých dávkách byly tyto dvě léky užitečné při prevenci odmítnutí transplantovaných orgánů a při léčbě leukémie. V nízkých dávkách se používají po mnoho let k léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou.

azathioprin a 6-MP jsou stále více uznávány lékaři jako cenné léky při léčbě Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Z těchto léků bude mít prospěch přibližně 70% pacientů se středně závažným až závažným onemocněním., Vzhledem k pomalému nástupu účinku a potenciál pro vedlejší účinky, nicméně, 6-MP a azathioprinu se používají především v následujících situacích:

• u Pacientů s ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc nereaguje na kortikoidy.
• pacienti, u kterých se vyskytují nežádoucí vedlejší účinky související s kortikosteroidy.
• pacienti, kteří jsou závislí na kortikosteroidech a nemohou je přerušit bez výskytu relapsů.,

Když azathioprin a 6-MP jsou přidány do kortikosteroidy v léčbě ulcerózní kolitidy u pacientů, kteří nereagují na kortikosteroidy samotné, může být lepší odezva nebo menší dávky a kratší kurzy kortikosteroidů může být efektivní. Někteří pacienti mohou kortikosteroidy úplně přerušit, aniž by došlo k relapsům. Schopnost snížit požadavky na kortikosteroidy získala 6-MP a azathioprin jejich pověst jako „steroidní šetřící“ léky.,

U pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří trpí častými relapsy, 5-ASA nemusí být dostačující, a silnější azathioprin a 6-MP bude nutné k udržení remise. V dávkách používaných pro léčbu ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, dlouhodobé vedlejší účinky azathioprin a 6-MP jsou méně závažné než dlouhodobé perorální kortikosteroidy nebo opakované kurzy kortikosteroidy.

jaké jsou vedlejší účinky 6-MP a azathioprinu?,

Vedlejší účinky, 6-MP a azathioprinu patří zvýšená náchylnost k infekcím, zánět jater (hepatitida) a slinivky (pankreatitida), a toxicitě na kostní dřeň (narušuje tvorbu buněk, které cirkulují v krvi).

cílem léčby s 6-MP a azathioprinu je oslabit imunitní systém těla za účelem snížení intenzity zánětu ve střevech; nicméně, oslabení imunitního systému zvyšuje pacientovu náchylnost k infekcím., Například ve skupině pacientů s těžkou Crohnovou chorobou nereagující na standardní dávky azathioprinu, zvyšování dávky azathioprinu pomohl kontrolovat onemocnění, ale u dvou pacientů se vyvinula cytomegalovirus (CMV) infekce. CMV obvykle infikuje jedince s oslabeným imunitním systémem, jako jsou pacienti s AIDS nebo rakovinou, zejména pokud dostávají chemoterapii, což dále oslabuje imunitní systém.

azathioprin a 6-MP-indukovaný zánět jater (hepatitida) a pankreatu (pankreatitida) jsou vzácné., Pankreatitida obvykle způsobuje silnou bolest břicha a někdy zvracení. Pankreatitida způsobená 6-MP nebo azathioprinem se vyskytuje u malého procenta pacientů, obvykle během prvních několika týdnů léčby. Pacienti, u kterých se vyvine pankreatitida, by neměli znovu dostávat žádné z těchto dvou léků.

azathioprin a 6-MP také potlačují kostní dřeň. Kostní dřeň je místo, kde se vytvářejí červené krvinky, bílé krvinky a krevní destičky., Ve skutečnosti, mírné snížení bílých krvinek během léčby, je žádoucí, protože to ukazuje, že dávka 6-MP nebo azathioprin je dostatečně vysoká, aby vliv; nicméně, příliš nízký počet červených nebo bílých krvinek naznačuje, toxicita pro kostní dřeň. Proto pacienti na 6-MP a azathioprinu by měl mít pravidelné krevní obraz (obvykle každé dva týdny na začátku a pak každé 3 měsíce během udržovací) sledovat účinek léků na jejich kostní dřeně.

6-MP může snížit počet spermií u mužů., Když partneři mužských pacientů na 6-MP otěhotní, existuje vyšší výskyt potratů a vaginálního krvácení. U novorozence jsou také dýchací potíže. Proto se doporučuje, aby pacienti mužského pohlaví, kdykoli je to možné, zastavili 6-MP a azathioprin po dobu tří měsíců před pokusem o otěhotnění.

Pacienti na dlouhodobé vysoké dávky azathioprinu, aby se zabránilo odmítnutí ledviny po transplantaci ledvin mají zvýšené riziko vzniku lymfomu, maligní onemocnění lymfatických buněk., Neexistuje žádný důkaz, že v současné době dlouhodobé užívání azathioprinu a 6-MP v nízkých dávkách používaných v IBD zvyšuje riziko lymfomů, leukemie nebo jiných malignit.

další problémy při používání 6-MP

jedním problémem s 6-MP a azathioprinem je jejich pomalý nástup účinku. Obvykle plný přínos těchto léků není realizován po dobu tří měsíců nebo déle. Během této doby musí být kortikosteroidy často udržovány na vysokých úrovních, aby se kontroloval zánět.

důvodem tohoto pomalého nástupu účinku je částečně způsob, jakým lékaři předepisují 6-MP., Obvykle se 6-MP zahajuje dávkou 50 mg denně. Krevní obraz je poté zkontrolován o dva týdny později. Pokud se počet bílých krvinek (konkrétně počet lymfocytů) nesníží, dávka se zvýší. Tento opatrný, postupný přístup pomáhá předcházet těžké toxicitě kostní dřeně a jater, ale také zpomaluje přínos léku.studie

ukázaly, že podávání vyšších dávek 6-MP brzy může urychlit přínos 6-MP bez zvýšené toxicity u většiny pacientů, ale u některých pacientů se vyvine závažná toxicita pro kostní dřeň. Proto musí být dávka 6 MP individualizována., Vědci se nyní domnívají, že zranitelnost jedince vůči toxicitě 6 MP je geneticky zděděna. Krevní testy mohou být provedeny k identifikaci osob se zvýšenou zranitelností vůči toxicitě 6 MP. U těchto jedinců lze použít nižší počáteční dávky. Krevní testy lze také provést k měření hladin některých vedlejších produktů 6-MP. Hladiny těchto vedlejších produktů v krvi pomáhají lékařům rychleji určit, zda je dávka 6 MP pro pacienta správná.,

TPMT genetiky a bezpečnost azathioprin a 6-MP

Azathioprin je převeden na 6-MP v těle, a 6-MP je pak částečně přemění na jiné chemické látky, o enzym zvaný thiopurin methyltransferáza (TPMT). Tyto chemikálie jsou pak vyloučeny z těla. Aktivitu TPMT, který určuje schopnost převést 6-MP do dalších chemických látek je geneticky určena, a přibližně 10% populace ve Spojených Státech má sníženou nebo chybějící aktivity TPMT., U tohoto 10% pacientů se hromadí 6-MP a další související chemikálie (6-thioguanin nebo 6-TG) a jsou toxické pro kostní dřeň, kde se produkují krevní buňky. Proto, pokud je podáván normální dávky azathioprin nebo 6-MP, tito pacienti se sníženou nebo chybějící TPMT aktivita může rozvíjet vážně nízký počet bílých krvinek po delší dobu, vystavovat je závažné život ohrožující infekce.

Food and Drug Administration nyní doporučuje, aby lékaři zkontrolovat TPMT úrovně před zahájením léčby azathioprinem nebo 6-MP., Pacienti zjištěno, že mají geny spojené se sníženou nebo chybějící aktivity TPMT jsou léčeni alternativní léky nebo jsou předepsány podstatně nižší, než je obvyklé dávky 6-MP nebo azathioprin.

slovo opatrnosti je však v pořádku. Mít normální geny TPMT není zárukou proti azathioprinu nebo toxicitě 6 MP. Zřídka se u pacienta s normálními geny TPMT může vyvinout těžká toxicita v kostní dřeni a nízký počet bílých krvinek i při normálních dávkách 6-MP nebo azathioprinu., Kromě toho se při normálních hladinách aktivity TPMT může stále vyskytnout jaterní toxicita, Další toxický účinek 6-MP. Proto musí být všichni pacienti užívající 6-MP nebo azathioprin (bez ohledu na genetiku TPMT) pečlivě sledováni lékařem, který si objedná periodické krevní obraz a testy jaterních enzymů po dobu, po kterou je lék užíván.

Další varovná poznámka: allopurinol (Zyloprim), používaný při léčbě vysokých hladin kyseliny močové v krvi a dny, může vyvolat toxicitu kostní dřeně při použití společně s azathioprinem nebo 6-MP. K tomu dochází, protože allopurinol snižuje aktivitu TMPT., Kombinace geneticky snížené aktivity TMPT a další snížení aktivity TMPT alopurinolem výrazně zvyšuje riziko toxicity kostní dřeně.,

6-MP metabolit úrovně

kromě sledování krevního obrazu a jaterních testů, lékaři také může měřit hladiny chemických látek, které jsou tvořeny z 6-MP (6-MP metabolitů), které mohou být užitečné v některých situacích, jako jsou:

1. Pokud se u pacienta nemoc nereaguje na standardní dávky 6-MP nebo azathioprin a 6-MP krev metabolit úrovně jsou nízké, dodržování předpisů by měly být kontrolovány, a pokud je uspokojivá, dávka 6-MP nebo azathioprin, může být zvýšena.,
2. pokud pacientova nemoc nereaguje na léčbu a jeho 6-MP hladiny metabolitu v krvi jsou velmi nízké, je nejpravděpodobnější, že neužívá své léky. Nedostatek odpovědi v tomto případě je způsoben nedodržením pacienta.

jak dlouho mohou pacienti pokračovat na 6-MP?

pacienti byli udržováni na 6-MP nebo azathioprinu po celá léta bez významných dlouhodobých vedlejších účinků. Jejich lékaři by však měli pečlivě sledovat své pacienty na dlouhodobých 6-MP., Existují údaje, které naznačují, že pacienti s dlouhodobou údržbou s 6-MP nebo azathioprinem jsou lepší než ti, kteří tyto léky zastavují. Ti, kteří zastavují 6-MP nebo azathioprin, mají větší pravděpodobnost relapsů, s větší pravděpodobností potřebují kortikosteroidy nebo podstoupí operaci.

methotrexát

methotrexát (Rheumatrex, Trexall) je imunomodulátor a protizánětlivé léky. Methotrexát se používá po mnoho let při léčbě těžké revmatoidní artritidy a psoriázy., Bylo užitečné při léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou, kteří buď nereagují na 6-MP a azathioprin, nebo netolerují tyto dva léky. Methotrexát může být také efektivní u pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou, kteří nereagují na kortikosteroidy nebo 6-MP a azathioprinu. Může být podáván perorálně nebo týdenními injekcemi pod kůži nebo do svalů. Je spolehlivěji absorbován injekcemi.,

jednou z hlavních komplikací methotrexátu je vývoj jaterní cirhózy, pokud je lék podáván po delší dobu (roky). Riziko poškození jater je vyšší u pacientů, kteří také zneužívají alkohol nebo mají morbidní (těžkou) obezitu. Obecně se periodické biopsie jater doporučují u pacienta, který obdržel kumulativní (celkovou) dávku methotrexátu 1,5 gramu a vyšší.

Další nežádoucí účinky methotrexátu zahrnují nízký počet bílých krvinek a zánět plic.

methotrexát by neměl být užíván v těhotenství.,

cyklosporin

cyklosporin (Sandimmune) je silný imunosupresivum používaný při prevenci odmítnutí orgánů po transplantaci, například jater. Používá se také k léčbě pacientů s těžkou ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Vzhledem ke schválení infliximabu (Remicade) pro léčbu těžké Crohnovy choroby bude cyklosporin pravděpodobně používán především při těžké ulcerózní kolitidě. Cyklosporin je užitečný při fulminantní ulcerózní kolitidě a u těžce nemocných pacientů, kteří nereagují na systémové kortikosteroidy., Při intravenózním podání může být cyklosporin velmi účinný při rychlé kontrole závažné kolitidy a vyhýbání se nebo oddalování operace.

cyklosporin je také k dispozici jako perorální lék, ale míra relapsu perorálním cyklosporinem je vysoká. Proto se cyklosporin jeví jako nejužitečnější při intravenózním podání v akutních situacích.

nežádoucí účinky cyklosporinu zahrnují vysoký krevní tlak, poškození funkce ledvin a pocity brnění v končetinách. Mezi závažnější vedlejší účinky patří anafylaktický šok a záchvaty.,

Infliximab (Remicade)

Infliximab (Remicade) je protilátka, která se váže na protein nazývaný faktor nekrózy nádorů-alfa (TNF-alfa). TNF-alfa je jedním z proteinů produkovaných imunitními buňkami během aktivace imunitního systému. TNF-alfa zase stimuluje další buňky imunitního systému k produkci a uvolňování dalších proteinů, které podporují zánět. U Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy dochází k pokračující produkci TNF-alfa jako součásti imunitní aktivace., Infliximab, připojením k TNF-alfa, blokuje jeho aktivitu a tím snižuje zánět.

Infliximab, protilátka k TNF-alfa, je produkována imunitním systémem myší poté, co jsou myši injikovány lidským TNF-alfa. Myší protilátka je pak upravena tak, aby vypadala spíše jako lidská protilátka, a tato modifikovaná protilátka je infliximab. Takové modifikace jsou nezbytné pro snížení pravděpodobnosti alergických reakcí při podávání protilátky lidem. Infliximab se podává intravenózní infuzí po dobu dvou hodin., Pacienti jsou sledováni po celou dobu infuze pro nežádoucí účinky.

Infliximab byl po mnoho let účinně používán k léčbě středně těžké až těžké Crohnovy choroby, která nereagovala na kortikosteroidy nebo imunomodulátory. U pacientů s Crohnovou chorobou většina zaznamenala zlepšení jejich onemocnění po jedné infuzi infliximabu. Někteří pacienti zaznamenali zlepšení příznaků během několika dnů po infuzi. Většina pacientů zaznamenala zlepšení během dvou týdnů. U pacientů, kteří reagují na infliximab, může být zlepšení příznaků dramatické., Kromě toho může dojít k působivě rychlému hojení vředů a zánětu střev po jedné infuzi.

pouze v posledních několika letech byl infliximab také používán k léčbě těžkých UCs. Například ve studii u více než 700 pacientů se středně závažným až závažným UC bylo zjištěno, že infliximab je účinnější než placebo při navozování a udržování remise.

Infliximab se obvykle podává k vyvolání remise ve třech dávkách – v čase nula a poté o dva týdny a čtyři týdny později. Po dosažení remise mohou být udržovací dávky podávány každý druhý měsíc.,

nežádoucí účinky infliximabu

infliximabu jsou obecně dobře snášeny. Během infuzí byly vzácně hlášeny nežádoucí účinky, včetně bolesti na hrudi, dušnosti a nevolnosti. Tyto účinky obvykle spontánně vymizí během několika minut, pokud je infuze zastavena. Mezi další běžně hlášené nežádoucí účinky patří bolest hlavy a infekce horních cest dýchacích.

Infliximab, stejně jako imunomodulátory, zvyšuje riziko infekce. Při použití infliximabu byl hlášen jeden případ Salmonella kolitidy a několik případů pneumonie., Byly také hlášeny případy tuberkulózy (TB) po použití infliximabu.

protože infliximab je částečně myší protein, může vyvolat imunitní reakci při podávání lidem, zejména při opakovaných infuzích. Kromě vedlejších účinků, ke kterým dochází během podávání infuze, se u pacientů může také vyvinout „zpožděná alergická reakce“, ke které dochází 7-10 dní po podání infliximabu. Tento typ reakce může způsobit příznaky podobné chřipce s horečkou, bolestmi kloubů a otoky a zhoršením příznaků Crohnovy choroby., Může to být vážné, a pokud k tomu dojde, měl by být kontaktován lékař. Paradoxně ti pacienti, kteří mají častější infuze přípravku Remicade, mají menší pravděpodobnost vzniku tohoto typu zpožděné reakce ve srovnání s těmi pacienty, kteří dostávají infuze oddělené dlouhými intervaly (6-12 měsíců).

u pacientů léčených přípravkem Remicade jsou některé zprávy o zhoršení srdečních onemocnění. Přesný mechanismus a role infliximabu ve vývoji tohoto vedlejšího účinku je nejasný., Jako preventivní opatření by měli jedinci se srdečním onemocněním informovat svého lékaře o tomto stavu před podáním infliximabu.

Tam byly vzácné zprávy o poškození nervů, jako jsou optická neuritida (zánět nervu oka) a motorická neuropatie (poškození nervů ovládajících svaly).

u pacientů s virovou kolitidou (cytomegalovirem a virem herpes simplex) se vyskytly také vzácné zprávy o výskytu imunosupresivních léků. Tyto virové infekce mohou napodobovat vzplanutí ulcerózní kolitidy a mylně naznačují rezistenci na terapii., Před zvýšením dávky nebo změně léku používá k léčbě ulcerózní kolitidy, pacienti by měli mít důkladné vyhodnocení včetně flexibilní sigmoidoskopie nebo omezené kolonoskopie s biopsií, aby napomoci tomu, aby diagnózu virové kolitida.

opatření s infliximabem

Infliximab může zhoršit a způsobit šíření stávající infekce. Proto by neměl být podáván pacientům s pneumonií, infekcí močových cest nebo abscesem (lokalizovaný sběr hnisu).

nyní se doporučuje, aby byli pacienti před podáním infliximabu vyšetřeni na TBC., Pacienti, kteří dříve měli TBC, by o tom měli informovat svého lékaře dříve, než dostanou infliximab.

Infliximab může způsobit šíření rakovinných buněk; proto by neměl být podáván pacientům s rakovinou.

účinky infliximabu na plod nejsou známy, ačkoli literatura naznačuje, že tento lék je bezpečný pro ženy, aby pokračovaly až do 32.týdne těhotenství. V té době se zvyšuje riziko expozice plodu tomuto léku placentárním přenosem., Infliximab je uveden jako lék kategorie těhotenství B FDA (což znamená, že nebyla zdokumentována lidská toxicita).

protože infliximab je částečně myší protein, mohou někteří pacienti vyvinout protilátky proti infliximabu s opakovanými infuzemi. Vývoj těchto protilátek může snížit účinnost léku. Šance na vývoj těchto protilátek mohou být sníženy současným užíváním 6-MP a kortikosteroidů., Probíhají studie u pacientů, kteří ztratili počáteční odpověď na infliximab, aby zjistili, zda měření titrů protilátek bude užitečné při vedení další léčby. Výsledky těchto studií ještě nejsou k dispozici.

zatímco infliximab představuje vzrušující novou třídu léků v boji proti Crohnově nemoci a ulcerózní kolitidě, opatrnost je zaručena kvůli potenciálně závažným vedlejším účinkům. Lékaři používají infliximab u středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy, která nereaguje na jiné léky.,

jiné biologické terapie ve vývoji

Adalimumab

Adalimumab je lék proti TNF podobný infliximabu. Snižuje zánět blokováním faktoru nekrózy nádorů (TNF-alfa). Na rozdíl od infliximabu je adalimumab plně humanizovanou protilátkou proti TNF, která neobsahuje žádný myší protein, a proto může způsobit méně imunitní reakce. Adalimumab se podává subkutánně (pod kůži) místo intravenózně jako v případě infliximabu.,

Revmatologů byly pomocí adalimumabu pro léčbu zánětu kloubů u pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a ankylozující spondylitidou. To bylo také schváleno FDA v roce 2007 pro léčbu středně až těžce aktivní Crohnovy choroby. I když ne formálně schválen FDA pro léčbu ulcerózní kolitidy, několik studií ukázaly, že mají nějakou účinnost v léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří jsou refrakterní k nebo ztratili odpověď na infliximab., Více informací bude vyžadováno před doporučením jako standardní terapie.

Visilizumab (anti-CD3 protilátek)

Visilizumab je humanizovaná protilátka, která se specificky váže na lidské CD3 vyjádření T-buněk, který inhibuje aktivitu buněk. (CD3 exprimující T buňky jsou součástí imunitního systému a zdá se, že hrají důležitou roli při podpoře zánětu ulcerózní kolitidy.). V otevřené studii fáze 1 hodnotící bezpečnost a snášenlivost tohoto léku dostalo visilizumab 32 subjektů., Výsledky ukázaly, že 84% těchto pacientů dosáhlo klinické odpovědi do 30. dne, 41% dosáhlo klinické remise a 44% dosáhlo endoskopické remise. Hlavními vedlejšími účinky byly snížený počet CD4 a syndromy uvolňování cytokinů (příznaky podobné chřipce atd.), ačkoli nebyly zjištěny žádné závažné infekce. Počáteční údaje se zdají slibné, i když o tomto léku je třeba se dozvědět více,než jej lze běžně používat. Tento lék ještě není schválen FDA pro léčbu ulcerózní kolitidy.,

alfa-4 integrin blokáda

alfa-4 integriny na povrchu buněk imunitního systému pomáhají buňkám opustit krev a cestovat do tkání, kde podporují zánět. Byly vyvinuty protilátky proti těmto integrinům, které tlumí zánětlivou odpověď. Natalizumab je jeden takový agent, a v malých studiích u pacientů s ulcerózní kolitidou bylo prokázáno, že mají určitou účinnost ve vedoucí ke klinické remisi., Další více gut-selektivní humanizované protilátky (MLN02) byla hodnocena v multicentrické studie a také bylo zjištěno, že vést ke klinické a endoskopické remise u více pacientů než ve skupině léčené placebem. Musí být provedeno více studií, aby se vyhodnotila dlouhodobá účinnost a vedlejší účinky těchto léků. Tento lék ještě není schválen FDA pro léčbu ulcerózní kolitidy.