Inkvizice na svém vrcholu
velký inkvizitor jednal jako hlava Inkvizice ve Španělsku. Církevní jurisdikci, že obdržel z Vatikánu ho zplnomocnil jméno poslanců a slyšet odvolání. Při rozhodování o odvolání byl velký inkvizitor nápomocen radou pěti členů a konzulty. Všechny tyto úřady byly vyplněny dohodou mezi vládou a velkým inkvizitorem., Rada, zejména po její reorganizaci za vlády Filipa II. (1556-98), dala stále více a více účinnou kontrolu instituce do rukou občanské moci. Po papežství Klementa VII (1523-34) byli kněží a biskupové občas souzeni inkvizicí. Španělská inkvizice se přitom podobala středověké inkvizici. Prvním velkým inkvizitorem ve Španělsku byl Dominikán Tomás de Torquemada; jeho jméno se stalo synonymem brutality a fanatismu spojeného s inkvizicí., Torquemada používá mučení a konfiskace terorizovat své oběti, a jeho metody byly produktem doby, kdy soudní řízení bylo kruté design. Rozsudek obviněného se konal v auto-da-fé (portugalsky: „akt víry“), což je propracované veřejné vyjádření moci inkvizice. Odsouzení byli předvedeni před velkého davu, který často součástí královské rodiny, a řízení bylo rituální, téměř slavnostní, kvalitní., Počet popálenin v sázce během Torquemady byl přehnaný protestantskými kritiky inkvizice, ale obecně se odhaduje, že to bylo asi 2,000.
Na Torquemada naléhání, Ferdinand a Isabella vydal edikt 31. Března 1492, což španělských Židů výběr z exilu nebo křest; jako výsledek, více než 160.000 byli Židé vyhnáni ze Španělska. Francisco, kardinál Jiménez de Cisneros, podporoval potlačování muslimů se stejnou horlivostí, jakou Torquemada směřovala na Židy. V roce 1502 nařídil přepis islámu v Granadě, posledním z muslimských království ve Španělsku, aby padl do Reconquisty. Pronásledování muslimů se zrychlilo v roce 1507, kdy byl Jiménez jmenován velkým inkvizitorem., Muslimové ve Valencii a Aragonu byli v roce 1526 podrobeni nucené konverzi a islám byl následně ve Španělsku zakázán. Inkvizice pak věnovala svou pozornost Moriskům, španělským muslimům, kteří dříve přijali křest. Výrazy Morisco kultury byly zakázány Filipem II v roce 1566 a během tří let pronásledování inkvizicí ustoupilo otevřené válce mezi Moriscosem a španělskou korunou. Moriscos byli vyhnáni z Granady v 1571, a 1614 asi 300,000 byl vyloučen ze Španělska úplně.,
Když Reformace začal pronikat do Španělska, relativně málo španělských Protestantů byly odstraněny Inkvizice. Cizinci podezřelí z propagace protestantské víry ve Španělsku se setkali s podobně násilnými konci., Poté, co do značné míry očistil zemi Židů a muslimů—stejně jako mnoho bývalých členů těch vyznání, kteří konvertovali ke křesťanství—španělská inkvizice obrátila svou pozornost k prominentním římským katolíkům. Svatý Ignác z Loyoly byl dvakrát zatčen pro podezření z kacířství a arcibiskup Toledo, dominikánský Bartolomé de Carranza, byl uvězněn téměř 17 let., Nominálně Křesťanské skupiny, které se lišily od Inkvizice je pravoslaví, jako jsou stoupenci mystického Alumbrado hnutí a přívrženci Erasmianism (spiritualizované Křesťanský systém víry ovlivněn učením humanista Desiderius Erasmus), byly podrobeny intenzivní pronásledování v průběhu 16. a v 17.století.