virus Epstein-Barr (EBV) je všudypřítomný virus, který infikuje nejméně 95% populace. Většina osob je infikována během dětství a raného dětství a je asymptomatická nebo má nespecifické příznaky (1). Infekce dospívajících a mladých dospělých s EBV často vede k infekční mononukleóze s horečkou, lymfadenopatií, bolestmi v krku a splenomegalií. Další příznaky a příznaky mohou zahrnovat únavu, bolesti hlavy, hepatomegalii a vyrážku., EBV je také spojena s řadou malignit, včetně Hodgkinovy choroby, lymfomů B buněk a karcinomu nosohltanu. S výjimkou posledně uvedeného onemocnění je EBV přítomen v B buňkách, kde může mít za následek lytickou infekci, produkci virových částic nebo latentní infekci s různými vzory virové genové exprese. EBV může u některých hostitelů vést k smrtelným infekcím. Muži s X-vázaným lymfoproliferativním onemocněním často vyvíjejí fatální infekční mononukleózu během primární infekce EBV., Ti, kteří přežijí onemocnění, mají často hypogamaglobulinemii a jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku lymfomů B buněk.
Chronické aktivní EBV (CAEBV) onemocnění je velmi vzácné onemocnění ve Spojených Státech a Evropě, ale vyskytuje častěji v Asii a Jižní Americe. Na rozdíl od většiny EBV poruchy, drtivá většina případů CAEBV v Asii a Jižní Americe jsou kvůli EBV přítomné buď T buněk nebo NK buněk. Naproti tomu EBV je často v B buňkách u pacientů s CAEBV ve Spojených státech., Toto onemocnění je definováno jako (a) začátek s akutní EBV infekci, které mají výrazně zvýšené protilátky proti EBV, nebo mají výrazně zvýšené EBV DNA v krvi (<300 kopií/ug DNA), (b) histologické důkazy orgánové infiltrace s virus-infikovaných buněk, a (c) detekce EBV proteiny nebo nukleové kyseliny ve tkáni (2, 3). CAEBV bylo hlášeno jako klonální, oligoklonální nebo polyklonální onemocnění (4).
většina pacientů s CAEBV má horečku, dysfunkci jater a splenomegalii., Přibližně polovina pacientů má lymfadenopatii, trombocytopenii a anémii (3). Další časté příznaky (výskyt u 20-40% pacientů) zahrnují přecitlivělost na bodnutí hmyzem, vyrážka, hemophagocytic syndrom, a koronární tepny aneurysma. Méně častými rysy jsou kalcifikace bazálních ganglií, orální vředy, lymfom, intersticiální pneumonie a onemocnění centrálního nervového systému. Přítomnost thromobocytopenie, nástup ve věku 8 let a infekce T buněk EBV byla spojena s horší prognózou (5)., Smrt je často způsobena selháním jater, maligním lymfomem nebo oportunitistickými infekcemi.
několik imunologických abnormalit bylo zaznamenáno u CAEBV. Pacienti s T nebo NK buněk onemocnění, často mají zvýšené hladiny pro – a anti-zánětlivé cytokiny, včetně interleukinu (IL)-1β, interferon (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, tumor nekrotizující faktor (TNF)-α, a transformující růstový faktor (TGF)-β (4, 6)., Postižené přírodní vrah (NK) buněk činnost, lymphokine activated killer (LAK) činnost, a EBV-specifické cytotoxických T lymfocytů aktivity byly zaznamenány u 11 pacientů s CAEBV, když ve srovnání s kontrolami (7). EBV specifické CD8 + T buňky jsou často velmi nízké nebo Nedetekovatelné v CAEBV (8) a byly hlášeny zhoršené cytotoxické odpovědi T buněk NA NK buňky infikované EBV (9). V jedné zprávě byla narušena cytotoxická aktivita T lymfocytů specifická pro EBV jak u dětí s CAEBV, tak u jejich rodičů (10).
etiologie chronické aktivní EBV není známa., Rané dílo navrhl, že nemoc může být způsobena mutantních kmenů EBV, že jsou postižené pro latenci a může vyústit pouze v lytické infekce (11). Následná studie však ukázala, že stejný lytický kmen byl přítomen v kontrolách (12). Pozornost se zaměřila na genetickou abnormalitu hostitelských buněk. V jedné velké studii mělo 50% pacientů chromozomální abnormality (3). CAEBV sdílí některé funkce s X-linked lymfoproliferativním onemocněním, které je způsobeno mutací v SAP (SLAM associated protein)., Mnoho pacientů s CAEBV rozvíjet hemophagocytic syndromu; u některých pacientů s familiární hemophagocytic lymfohistiocytóza mají mutace v perforinu. Proto se pozornost zaměřila na geny SAP a perforin jako možné příčiny CABEV. K dnešnímu dni nebyly žádné případy CAEBV spojeny s mutacemi v SAP (3, 13, Cohen et al nepublikovaná data), zatímco byl hlášen jeden případ, který byl způsoben mutacemi v obou alelách genu perforinu (14)., V tomto druhém případě byl zaznamenán hemofagocytární syndrom a pacient měl nezralou formu perforinu a zhoršenou aktivitu cytotoxických T lymfocytů (CTL) na základě testu in vitro. Transkripční profilování buněk od pacientů a kontrol vyplynulo, že 3 geny-guanylát vazebné proteiny 1 a 5, a tumor nekrotizující faktor-indukovaný protein 6 – byly upregulovány u pacientů s CAEBV (15).
bylo vyzkoušeno mnoho látek pro léčbu CAEBV. Zatímco neoficiální zprávy naznačují, že antivirová terapie (např., acyklovir, ganciklovir, vidarabin) může být účinný v některých případech CAEBV (16, 17, 18), antivirová terapie je obecně neúčinná pro toto onemocnění. Tato činidla inhibují virovou DNA polymerázu, a proto inhibují replikaci EBV v lyticky infikovaných buňkách, které exprimují virovou polymerázu. EBV infikovaných NK a T buněk od pacientů s CAEBV obecně vyjádřit latentní (EBV nukleární antigen -1, latentní membránový protein -1, LMP2A), ale ne lytické (EBV BZLF1, glykoprotein 350) virových genových transkriptů (4)., Replikace latentního EBV v proliferujících B buňkách nevyžaduje virovou DNA polymerázu, a proto je antivirová terapie obvykle neúčinná. Imunoglobulinová terapie, která může neutralizovat virus bez buněk, nebyla úspěšná.
imunosupresiva, jako jsou kortikosteroidy a cyklosporin, se často používají k dočasnému snížení příznaků u pacientů s CAEBV. Tato činidla byla úspěšná při léčbě hemofagocytického syndromu, který je častou komplikací CAEBV (19)., Základní onemocnění však musí být také léčeno a tato činidla nebyla úspěšná při léčbě pacientů s CAEBV (20). Imunosupresivní činidla mohou inhibovat imunitní odpověď na EBV a mohou umožnit, aby buňky infikované virem dále proliferovaly.
imunomodulační terapie byla také vyzkoušena pro léčbu CAEBV. Bylo hlášeno, že IFN-α (21) a IFN-γ (22) vyvolávají remise u některých pacientů s CAEBV; dlouhodobé sledování však nebylo hlášeno. Bylo hlášeno, že jeden pacient reaguje na IL-2 (23). Většina pacientů však na tyto terapie nereagovala (20)., Cytotoxická chemoterapie byla také použita k léčbě CAEBV. Byly použity různé látky, včetně cyklofosfamidu, antracyklinů, vinkristinu, etoposidu a prednison. Ve většině případů tyto látky v nejlepším případě vedou k dočasnému účinku, ale nejsou léčebné a onemocnění pokračuje v průběhu času.
terapie imunitními buňkami byla úspěšně použita při léčbě EBV lymfoproliferativního onemocnění, ke kterému dochází po transplantaci pevných orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk., Autologní LAK buňky, lymfocyty od HLA identických sourozenců, a autologní EBV-specifické Ctl jsou úspěšně používány k léčbě pacientů s posttransplant lymfoproliferativní onemocnění v pevné příjemců transplantovaných orgánů. Autologní cytotoxické T buňky specifické pro EBV byly použity k léčbě perzistujícího aktivního EBV v jedné studii (24). Toto onemocnění bylo definováno jako horečka, únava, lymfadenopatie, zvýšené titry protilátek EBV a zvýšené hladiny EBV DNA v krvi., Tkáňová patologie však nebyla nutná pro diagnózu, onemocnění bylo pravděpodobně způsobeno EBV v B buňkách a průběh byl mnohem méně závažný než většina případů CAEBV. Autologní CTL specifické pro EBV byly úspěšné ve 4 z 5 případů s následným sledováním 6 až 36 měsíců.
Infuze EBV-specifické cytotoxické T-lymfocyty z HLA-identický sourozenec do chlapce s CAEBV mělo za následek přechodné snížení EBV DNA v plazmě a snižuje sérové hladiny TNF-α; nicméně, pacient zemřel na infekci 4 týdny po poslední infuzi (25)., V jiné zprávě (26), pacienta s CAEBV obdržel 13 dávek LAK buňky, následuje 4 dávky autologní Ctl. Zatímco pacient měl přechodné zlepšení se sníženou horečkou a snížením virové zátěže, pancytopenie přetrvávala. Druhý pacient s NK cell CAEBV obdržel 4 dávky autologních CTL; virová zátěž a jaterní dysfunkce se však nezlepšily (26). Autoři dospěli k závěru, že účinek těchto terapií byl velmi omezený.,
Uzavřeno související myeloablativní (27, 28), uzavřeno související nonmyeloablative (29, 30, 31), uzavřeno nesouvisí myeloablativní (31, 32), a pupečníkové krve transplantace kmenových buněk (33, 34), byly hlášeny být úspěšné v případě zprávy o CAEBV. Je důležité poznamenat, že většina zpráv o transplantaci pro CAEBV jsou kazuistiky popisující jednoho nebo několik pacientů a jako takové často hlásí úspěšné případy. V největší sérii z jedné instituce bylo 8 z 15 pacientů s CAEBV naživu při středním sledování 40 měsíců (31)., Sedm pacientů zemřelo v průměru 3 měsíců po transplantaci; tři pacienti zemřeli po transplantaci souvisejících příčin, 3 zemřelo v důsledku relapsu onemocnění, a 1 zemřel s encefalomyelitida. Starší věk při diagnóze, vyšší zatížení EBV DNA v plazmě při diagnóze a delší doba mezi nástupem infekce a diagnózou CAEBV korelovala s horší prognózou po transplantaci.
článek v tomto čísle pediatrické transplantace (35) popisuje dva pacienty s CAEBV. Oba pacienti měli nízkou CTL aktivitu specifickou pro EBV, ale normální aktivitu NK buněk před transplantací., Jeden pacient měl EBV v T buňkách a druhý měl virus v NK buňkách. Oba pacienti byli transplantováni do 6 měsíců od diagnózy CAEBV. Po transplantaci kostní dřeně měli oba pacienti vynikající odpověď s rychlým obnovením aktivity CTL specifické pro EBV a prudkým poklesem hladiny EBV DNA v krvi. Uehara et al. (29) a Yoshiba et al., (30) hlášeny u pacientů, kteří podstoupili alogenní nonmyeloablative transplantace kmenových buněk pro CAEBV; zatímco EBV-specifické CTL aktivita nebyla hlášena před transplantací, EBV-specifické Ctl byly zjištěny 120 dní (30) a jeden rok (29) po transplantaci.
jak může transplantace vyléčit CAEBV? Cytotoxická chemoterapie může snížit zátěž lymfocytů infikovaných EBV, může zabít supresorové (nebo regulační) T buňky nebo může vytvořit prostor v kostní dřeni pro nové kmenové buňky., Transplantované kmenové buňky mohou zabít zbývající lymfocyty infikované EBV a poskytnout nový imunitní systém schopný ovládat virus.
co má budoucnost pro pacienty s CAEBV? Gotoh et al. (31) uvádí, že pacienti s CAEBV mohou mít vyšší míru komplikací souvisejících s transplantací než ostatní pacienti v důsledku multiorgánového selhání. Proto by měly být vyvinuty bezpečnější alternativy k transplantaci. Novější studie s CTL specifickými pro EBV se zaměřují na specifické virové proteiny., T nebo NK buňky, z mnoha pacientů s CAEBV express EBV EBNA-1, LMP1 a LMP2; nicméně buňky mohou nevyjadřují EBNA-2 (4) nebo EBNA-3 proteiny (36). Ebna-3 proteiny jsou imunodominantní epitopy uznávané většinou EBV specifických CD8 + T buněk u zdravých osob (37). Proto, Ctl specifické pro EBV LMP1 a LMP2, může být účinnější než celkový EBV-specifických T buněk (převážně rozpoznat EBNA-3) pro pacienty s CAEBV. LMP2-specifické T-buňky byly nedávno použity k léčbě pacientů s EBV-pozitivní lymfomy, které vyjadřují EBNA-1, LMP1, LMP2, ale ne EBNA-2 nebo EBNA-3 (38)., Léčba namířená proti specifickým EBV proteinům tak může v budoucnu poskytnout bezpečnější a specifičtější terapii CAEBV.