vesnice Mesilla byla založena v roce 1848, poté, co Smlouva z Guadalupe Hidalgo přestěhoval americko–mexické hranice jižně od obce Doňa Ana, jeho umístění ve Spojených Státech. Malá skupina občanů, nešťastná z toho, že je součástí Spojených států, se rozhodla přesunout na jih od hranice. V této době se usadili v Mesille.,

do roku 1850 byla Mesilla zavedenou kolonií. Do této doby byli jeho lidé pod neustálou hrozbou útoku z Apache. Do roku 1851 útoky způsobily, že Spojené státy podnikly kroky k ochraně svých lidí jen na sever od hranice, v údolí Mesilla. Udělali to vytvořením Fort Fillmore. V důsledku pevnosti vyhlásily Spojené státy oblast Mesilla Valley část Spojených států. Mexiko si také nárokovalo tento pás země, což způsobilo, že se stal známým jako „No Mans Land“., Tento hraniční spor, který byl oficiálně způsoben chybou mapy, byl vyřešen v roce 1853 nákupem Gadsden. Mesilla se stala součástí Spojených států, stejně jako jižní část Nového Mexika a Arizony.

během občanské války se ve městě nebo v něm bojovaly dvě bitvy. Mesilla sloužil jako hlavní město Konfederace Území Arizony v 1861-1862 a byl známý jako „náboje“, nebo hlavní město, pro celý region. Rekapitulováni dobrovolníky Kalifornského sloupu se pak až do roku 1864 stalo sídlem vojenského okresu Arizona.,

během éry „Divokého západu“ byla Mesilla známá svými kantýnami a festivaly. Tato oblast přitahovala takové postavy jako Billy The Kid, Pat Garrett a Pancho Villa. Obec byla také křižovatkou dvou hlavních dostavníků, pošty a obchodních cest: Butterfield Stagecoach a Camino Real de Tierra Adentro. Obec Mesilla byla nejdůležitějším městem regionu až do roku 1881.

v roce 1881 byla železnice Santa Fe připravena stavět prostřednictvím oblasti nákupu Gadsden v zemi. Mesilla byla přirozeně vnímána jako město, kterým by železnice prošla., Nicméně, lidé Mesilla požádal o příliš mnoho peněz za pozemky práv, a statkář v okolí Las Cruces, mnohem menší vesnice než Mesilla, vstoupil dovnitř a nabídl zdarma pozemek. Město Mesilla nezvýšil od, a Las Cruces rozrostla, aby se populace odhaduje 101,000 lidé (2014) a je v současné době druhé největší město v Novém Mexiku.

Historická čtvrť La Mesilla, která zahrnuje Mesilla Plaza, byla v roce 1961 prohlášena za národní historickou památku.

Divadlo fontány, s výjimkou 12 let, je v provozu od počátku 1900. let.,

v roce 2008 byl Římskokatolický farní kostel San Albino povýšen do stavu menší baziliky Svatým stolcem.

altán ve středu náměstí byl stržen a přestavěn kvůli nepovšimnutým strukturálním problémům, které způsobily, že altán byl nebezpečný. Demolice začala v říjnu 2013 a přestavba skončila v květnu 2014 pro každoroční oslavu „Cinco de Mayo“.