8.12.5.3 Plicní Toxicita Kyslíku

Kyslíková toxicita je dobře rozpoznatelné klinické subjekt lidé (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Buňka kinetická studie na účinky kyslíkové toxicity u zvířat nám dali tři potenciálně důležité pozorování: (1) generální oprava vzor v plicích po difúzní alveolární poškození, (2) klíčovou roli v plicním epitelu normální tkáně opravy, a (3) údaj o potenciálně významné druhy rozdíly.,

Expozice zvířat během několika dní do hyperoxie (95-100% kyslíku v inspirovaném vzduchu) vede k rozsáhlé difuzní alveolární poškození. Včasné pozorování provedené ve studii účinků hyperoxie na strukturu plic se týkalo cytotoxických účinků kyslíku (Evans et al. 1969). Bylo poznamenáno, že kyslík byl schopen potlačit buněčné dělení v plicích. Indexy označování se významně snížily v populacích epiteliálních a endoteliálních buněk typu II., Nicméně, když zvířata byla vystavena subletální koncentrace kyslíku první, a pak se nechá obnovit ve vzduchu, analýzu plicní buněčné kinetiky ukázaly zřetelný vzor z opravy (Adamson a Bowden 1974; Bowden a Adamson 1974). Počínaje 2-3 dny po odstranění myší z hyperoxického prostředí se celkový počet dělících buněk v alveolárním parenchymu dramaticky zvýšil., Identifikace označených buněk, ukázala, že počáteční výbuch proliferační aktivity došlo v alveolární typ II epiteliální buněčné populace, po 24 h později proliferační praskla kapilárních endoteliálních buněk. Tento vzor z buněk zranění a sekvenční procesy reparace se stal důležitým modelem pro mobilní události následující difuzní alveolární poškození několika dalších toxických těkavých látek nebo krví přenosnými agens, jako jsou BHT (Adamson et al. 1977), chlorid kadmium (CdCl2) (Martin a Witschi 1985), 3-methylfuran (3-MF) (Haschek et al., 1984) a methylcyklopentadienyl-mangan trikarbonyl (MMT) (Hakkinen a Haschek 1982). Je třeba dodat, že ve všech těchto experimentech došlo k opravě alveolárního epitelu pouze tehdy, když zvířata již nebyla vystavena toxickému činidlu a dostala příležitost se zotavit ve vzduchu.

nežádoucí účinky kyslíku na buněčné dělení v plicích byly důkladněji zkoumány v několika novější studie, které používá vhodné experimentální modely., Witschi a Cote (1977) odvodit z biochemických měření DNA syntézy v plicích myší léčených BHT, že rozdělení, jak protichůdný k odpočinku, epiteliální typu II buňky, mohou být zvláště citlivé na otravu kyslíkem. To bylo potvrzeno přímo nalezením snížených indexů označování buněk typu II, když byly plíce s aktivně proliferujícími populacemi buněk typu II vystaveny hyperoxii (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Dále bylo zjištěno, že v plicích poškozeny inhalační nebo krev-nesené agent a vystaven hyperoxického prostředí, kyslíku, může interferovat s další proliferace epitelových buněk (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Je zřejmé, že poškozená plíce je citlivější na kyslík než normální plíce, což je potenciálně důležitá úvaha o terapii lidským kyslíkem. Bohužel vztahy mezi zraněním, stádiem chorobného procesu a koncentracemi kyslíku v inspirovaném vzduchu jsou složité (Witschi et al. 1981).,

Jeden zvlášť důležitý výsledek interference s proliferace epitelových buněk po difúzní alveolární zranění je vývoj fibrotické změny v plicích (Haschek a Witschi 1979), která může přetrvávat až 1 rok a déle (Haschek et al. 1982; Witschi et al. 1980). Zdá se, že interakce mezi intaktní alveolární epitel a základní populace z fibroblastů je klíčovým prvkem v řízení rozvoje fibrotických změn (Adamson a Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et al. 1981)., Proč jsou alveolární buňky typu II zvláště citlivé na kyslík, zůstává nejasné. Možný mechanismus účinku na toxicitu kyslíku v dělících se buňkách může být mitotické zpoždění, to znamená, prodloužení G2 fázi buněčného cyklu a podstatný pokles v celkovém růstu frakce (Margaretten a Witschi 1988).

v plicích, které jsou nepřetržitě vystaveny neletálním koncentracím kyslíku, se vyvíjí jiný vzorec proliferace buněk., V atmosféře 65-70% kyslíku byly kumulativní indexy označování v plicích myší měřené během prvních 4 týdnů 4-8krát vyšší než u kontrol. Indexy označování pak klesly na přibližně dvojnásobek hodnoty kontrol. Je možné, že to odráží adaptaci, podobně jako u zvířat vystavených chronicky ozonu. V dýchacích cestách byl vzorec jiný. Kumulativní indexy označování zůstaly asi 25krát vyšší než u kontrol po celou dobu expozice, což naznačuje nepřetržitě vysoký obrat., Jakmile byla zvířata odstraněna z kyslíku do vzduchu, indexy značení jak v alveolární zóně, tak v dýchacích cestách se téměř okamžitě snížily na kontrolní hodnoty (Lindenschmidt et al. 1986a, b).

analýza struktury proliferace buněk po poranění plic vyvolaném kyslíkem ukazuje, že různé druhy mohou reagovat v podstatě různými způsoby na stejný toxický inhalant., Poprvé byl pozorován Crapo a Tierney (1974), že potkani mohou být tolerantní k 100% kyslíku po předčištění s 85% koncentrace kyslíku, vzhledem k tomu, myší a křečků obvykle nepodaří vyvinout tolerance, pokud preexposed k nízké hladiny kyslíku. To naznačovalo, že reakce potkanů může být jedinečná. K prozkoumání této možnosti byly čtyři Druhy, krysy, myši, křečci a marmosety vystaveny 100% kyslíku po dobu 48 hodin., Analýza struktury buňky replikace po odstranění zvířat z kyslíku ukázala významné rozdíly mezi krysy na jedné straně a myši, křečky, a kosmanů na druhé (Tryka a Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Studie označování buněk ukázaly, že u potkanů převládající buněčnou populací k regeneraci po poškození kyslíkem byla kapilární endoteliální buněčná populace. To souhlasí s pozorováním, že poškození endotelových buněk je významným rysem toxicity plicního kyslíku u potkanů (Crapo et al. 1980)., Jak bylo posuzováno podle celkového rozsahu léze, krysy byly také nejvíce citlivé na kyslík. U myší, křečků, a kosmanů, většina buněk začlenění thymidinu byly převážně typu II epitelové buňky (Tryka a Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Toxicita kyslíku u lidí se vyznačuje tím, rozsáhlé počáteční poškození alveolární typ II buněčné populace, následuje proliferaci této buněčné populace s některé opravy poškozeného epitelu (Bachofen a Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Pozorování naznačila, že opravy zranění může být druhově specifické, a že myš může představovat dobrý model pro studium lidské toxicity kyslíku.