Abstrakt

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní, demyelinizační onemocnění neznámé etiologie, které viry byly navrženy jako etiologické/spouštění agentů. Pozornost na souvislost mezi viry a MS byla vzkříšena rozvojem progresivní multifokální leukoencefalopatie u léčených natalizumabem u pacientů s RS., Zde uvádíme případ replikace ženy s virem JC (JCV) v mozkomíšním moku, krvi a moči shromážděné při prvních příznacích MS a během několika následných návštěv. Toto pozorování ukazuje, že JCV může být spojeno s MS bez souvislosti s natalizumabem léčby, i když spouštěcí roli JCV v některých případech MS bude vyžadovat další studie.

© 2015 s., Karger AG, Basel,

Úvod

Roztroušená Skleróza (RS) je chronické neurologické onemocnění charakterizované variabilní klinický průběh a patologicky progresivní hromadění plaky demyelinizace v bílé hmotě centrálního nervového systému (CNS). Etiologie tohoto autoimunitního onemocnění je stále neznámá, ale předpokládá se, že genetické a environmentální faktory hrají významnou roli v jeho patogenezi ., Mezi faktory životního prostředí, důkaz, že viry mohou způsobit nebo se podílet na patogenezi MS pochází z mnoha epidemiologických studií, které naznačují, že to možné exogenní faktory může být spojena s PANÍ . Možnost, že MS může být vyvolána infekčním agens byla již navrhl Pierre Marie, Charcot asistent, v době jeho klinické definice v 19. století, ale i přes veškeré vědecké úsilí, virus nebo viry zodpovědné za onemocnění dosud nebyly identifikovány., Lidského polyomaviru JC virus (JCV), je rozpoznán původce choroby jiné demyelinizační onemocnění CNS, progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Některé podobnosti mezi MS a PML a také specifické rysy JCV, který je neurotropní, může být vytrvalý v hostiteli a podrobeny asymptomatické periodické reaktivaci vedly vyšetřování asociace MS s reaktivace JCV ., Navíc, asociace MS natalizumab zacházení s rozvojem více než 500 případů PML po celém světě se probudil vědecký zájem o vztah mezi JCV a MS . Zde uvádíme případ pacienta s typickou klinickou a neurologickou MS spojenou s JCV viremií, virurií a aktivní replikací v CNS v okamžiku klinického nástupu. Toto téměř jedinečné pozorování ukazuje, že JCV může být spojeno s MS bez vztahu k léčbě natalizumabem, což obnovuje hypotézu implikace JCV při spouštění MS.,

Popis

pacient stěžuje na 1-měsíční historie dysesthesia, motorická slabost čtyři končetiny a unavenost při chůzi, byla hodnocena na Istituto Klinicko Città Studi, Milán, Itálie v listopadu 2013. Neurologické vyšetření s manuálním svalovým testem nezjistilo žádnou motorickou slabost a žádné smyslové deficity. Pacient představil hyperreflexii dolních končetin a multifokální oblasti onemocnění bílé hmoty se zvýšeným signálem T2 v obou mozkových hemisférách, kolem corpus callosum, bez kontrastu., MRI míchy odhalila lézi v úrovni krční míchy C2, s kontrastem(obr. 1a). Oligoklonální pásy byly pozorovány v mozkomíšním moku (CSF), ale ne v séru; krevní buňky v CSF byly 6/mm3. HIV protilátky a screeningové testy vaskulitidy byly negativní a počet imunoglobulinů a lymfocytární typizace byly v normálním rozmezí. Diagnóza klinicky izolovaného syndromu byla provedena podle kritérií McDonald ‚ s., Pacient měl nepřetržité sledování a byl asymptomatický, bez nových lézí na MRI, až do února 2014, kdy trpěla bederní dysestézií, bez motorické slabosti. V té době nových lézí v oblasti krční páteře a conus medullaris byly zjištěny, a zvýšená léze s kontrastem v thalamu, kromě jiných míšní léze, netrvalo až gadolinia (obr. 1b). V září 2014 byly na MRI přítomny další nové léze (obr. 1c). Diagnóza MS byla definitivně provedena ., Diagnózu PML byl i radiologicky a klinicky vyloučit, a to z následujících důvodů: (1) MS léze se obvykle vyskytují v obou šedé a bílé hmoty a v juxtakortikální místech, a drtivá většina dělat ne zvýšit v daném čase ; (2) PML léze vykazují slabý kontrast a mají méně dobře definované okraje, které procházejí podél šedo-bílé hmoty křižovatek v rámci kůry; (3) PML je charakterizována progresivní monofázické klinický průběh, zatímco pacient trpí relaps/remitentní formou onemocnění, a (4) oligoklonálních pásů pozorované v CSF jsou typické pro PANÍ, V listopadu 2013, přítomnost neurotropní viry v SSR, včetně herpes simplex viry 1/2, varicella zoster virus, virus Epstein-Barrové, lidského herpesviruses 6 A/B a lidské polyomaviruses JCV a BKV, byla hodnocena konkrétní kvantitativní real-time polymerázové řetězové reakce testy. DNA JCV byla nalezena a kvantifikována jako 210 kopií / ml, zatímco nebyly přítomny žádné důkazy o genomech ostatních virů. Kromě toho byla DNA JCV nalezena v mononukleárních buňkách periferní krve (Pbmc, 12 kopií/ml), séru (160 kopií/ml) a vzorcích moči (4 900 kopií/ml)., Následně, klinické vzorky byly pravidelně analyzovány (21. listopadu 2013, 4. února 2014; srpen 6, 2014; 30. září 2014) po získání poučeného souhlasu pacienta; vzorky moči byly vždy pozitivní pro přítomnost JCV genomu, zatímco Pbmc a séru byla alternativně pozitivní a negativní (tabulka 1). Kmen JCV byl definován jako archetyp je kmen, s některými delecemi a bodovými mutacemi a jako genotyp 1a ve vzorcích CSF i moči(obr. 2). Protilátky proti JCV byly navíc detekovány ve shromážděných CSF a sera (tabulka 1).,

Diskuse

Na otázky týkající se důsledků infekčních agens pro etiologii MS nebyly nalezeny žádné definitivní odpovědi, i když teorie a hypotézy byly formulování od té doby více než před 150 lety., Nejvíce podložené definice MS uvádí, že to je autoimunitní jev vyskytující se u geneticky predisponovaných jedinců, ale to se nevylučuje možné akce, jako etiologické nebo spouštěcí faktory, jedné nebo více infekčních agens, včetně virů. V roce 1884 si Pierre Marie byl jistý, že příčinou MS byl stále neznámý infekční agent, bojující s vakcínou ., Od té doby dlouhý seznam kandidát viry, které by mohly být potenciální spouštěče vzniku nebo opakování MS byl vyroben – lidské herpesviruses, Theiler virus, paramyxovirem, koronavirus, cardiovirus, enteroviry a lidských retrovirů – ale zatím žádný z nich byl identifikován jako přímo podílejí na patogenezi MS .

V roce 1991, Gerard Stoner byl první, aby se některé důležité připomínky týkající se lidského polyomaviru JCV, který byl známý etiologický původce demyelinizační onemocnění, PML., Zejména navrhl, že „patogenetická imunitní odpověď v mozku MS může být zaměřena převážně na antigeny JCV, které jsou latentní v gliových buňkách“. JCV je obtížné pěstovat in vitro, což odpovídá „nekultivovatelnému“ kritériu pro MS agent . Může se replikovat v oligodendrocytech, což způsobuje lýzu buněk a následnou demyelinizaci. Je všudypřítomný a velmi častý v celosvětové populaci, hlavně spojený s asymptomatickou infekcí a reaktivací, a je schopen stanovit latenci v ledvinách a lymfocytech – potenciálních rezervoárech viru v hostiteli ., Všechny tyto výše uvedené charakteristiky, které jsou vlastní jeho vlastní biologie, aby JCV jeden z nejlepších kandidátů pro bytí spojené s MS.

Nicméně, tam jsou dvě hlavní otázky, které je třeba řešit s cílem vymezit potenciální roli JCV v nástupu MS: (1) má JCV v CSF hrát významnou roli v rozvoji MS demyelinizační léze? a (2) je JCV již latentní v mozku nebo je přenášena z ledvin?,

zajímavá vědecká debata o úloze časné infekce JCV ve vývoji MS je široká a stále probíhá a odpověď na první otázku není zdaleka nalezena. Některé studie nezjistily virovou DNA u pacientů s MS, ale několik dalších úspěšně detekovalo virový genom ve vzorcích CNS od pacientů s MS . Alvarez-Lafuente et al. odebrané vzorky CSF od pacientů s RS při první demyelinizační události, nalezení JCV DNA ve dvou vzorcích CSF.,

pokud jde o místo latence JCV, obvykle se předpokládá, že JCV způsobuje PML po reaktivaci v imunokompromitovaném prostředí, z ledviny, hlavního hostitelského místa latence, na CNS. Nicméně, tam je také mnoho důkazů, že může podporovat hypotézu o asymptomatické JCV přetrvávající infekce CNS, vykazování přítomnosti virového genomu a selektivní expresi některých proteinů v CSF a v mozkové tkáni pacientů postižených s non-PML neurologických onemocnění a také o zdravých jedinců .,

z lekce natalizumab jsme se dozvěděli, že blok buněčného provozu do mozku může být spojen s vývojem PML v důsledku infekce/reaktivace JCV. V tomto případě může být snížení imunitního dohledu v CNS příčinou reaktivace viru, který je již v mozku latentní .

v důsledku toho, jak Stoner navrhla, hostitele imunitní odpověď na antigeny produkované během čekací doby nebo po neúspěšném reaktivaci může vyvolat imunitní zprostředkované proces demyelinizace při nástupu PANÍ,

počáteční případě MS popsané přidává další prvky na podporu myšlenky, že JCV může být považován za jeden z nejlepších kandidátů pro bytí spojené s patogenezi MS. je zajímavé zdůraznit, že JCV DNA byla detekována v CSF pacienta v koexistenci s první klinické a radiologické výskyt onemocnění, ale o 9 měsíců později virového genomu nebyla nalezena v CSF, tak to naznačuje možný hit-a-run mechanismus účinku JCV., Je pravděpodobné, že zatížení DNA JCV se v průběhu času snížilo ve vzorcích krve, a to jak v Pbmc, tak v séru, ale ve vzorcích moči bylo vždy zjištěno na vysokých hladinách. Přítomnost celkové zvýšení titrů sérových anti-JCV IgG a klesající titry igg v CSF může navrhnout, aby byl pacient zažívá primární JCV infekce. Bohužel, nedostatek testu pro testování JCV IgM protilátek zabránil vzniku tohoto., Nicméně, dohromady, pozorování na titry protilátek a virové zatížení vede nás k spekulovat, že virus byl replikace ve všech oblastech těla v koexistenci s nástupem onemocnění, a replikace byla pak rozčleněný v ledvinách, kde JCV zůstává po celou dobu, střídání latence a aktivní replikace.

molekulární charakterizace kmene JCV nalezeného v CSF ukázala přítomnost molekulární organizace CY., Toto pozorování, i když vzácné, není unikátní, protože to bylo dříve oznámeno, v podskupině PML u pacientů s relativně dobrou imunologický stav, jako pro MS případě jsme hlášení .

stručně řečeno, i když nemůžeme vyloučit přítomnost virového genomu v CSF a v ostatních tělních tekutinách zkoumány jako jednoduchý divák, současná pozorování ukazují, že JCV může být důležitým faktorem při vyvolání MS a/nebo v jeho etiologie, alespoň v některých klinických případech, a tak další pokusy by měly být k objasnění role této zajímavé agent v PANÍ,

poděkování

děkujeme pacientovi za souhlas se zveřejněním její anamnézy. Tato práce byla částečně podpořena grantem italského ministerstva školství, univerzity a výzkumu (PRIN 2010-2011) na Pasquale Ferrante.

Prohlášení o zveřejnění

autoři nehlásí žádný střet zájmů.

Autor Kontakty

Článek / Podrobnosti o Publikaci

Copyright / Dávkování Léku / Disclaimer

Copyright: Všechna práva vyhrazena., Žádná část této publikace nesmí být přeložena do dalších jazyků, reprodukovány nebo použity v jakékoliv formě nebo jakýmikoliv prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopírování, nahrávání, microcopying, nebo jakýmkoli ukládání informací a vyhledávacím systému bez písemného svolení vydavatele.
Dávkování Léku: autoři a vydavatel vyvíjel veškeré úsilí, aby zajistila, že výběr léku a dávkování uvedené v tomto textu jsou v souladu s aktuální doporučení a praxi v době publikace., Nicméně, s ohledem na probíhající výzkum, změny v nařízení vlády, a neustálý tok informací, které se týkají farmakoterapie a lékové reakce, čtenář se vyzývá, aby podívejte se na příbalovém letáku u každého léku pro případné změny v označení a dávkování a přidal varování a bezpečnostní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučeným činidlem nová a/nebo zřídka užívaná droga.
Disclaimer: prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou pouze názory jednotlivých autorů a přispěvatelů, a nikoli vydavatelé a redakce(s)., Vzhled reklam nebo / a odkazů na produkty v publikaci není zárukou, potvrzením nebo schválením inzerovaných produktů nebo služeb nebo jejich účinnosti, kvality nebo bezpečnosti. Vydavatel a editor se zříkají odpovědnosti za jakékoli zranění osob nebo majetku vyplývající z jakýchkoli nápadů, metod, pokynů nebo produktů uvedených v obsahu nebo reklamách.