KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Losartan Draselný

Angiotensin II je silný vazokonstriktor, primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin systema důležitou komponentou v patofyziologii hypertenze. Stimuluje také aldosteronyosekrece kůrou nadledvin., Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit blokují vazokonstrikční andaldosteron-vylučující účinky angiotensinu II selektivním blokováním vazby angiotensinu II na receptor theAT1 nalezený v mnoha tkáních(např. V mnoha tkáních se také nachází AT2receptor, ale není známo, že by byl spojen s kardiovaskulární homeostázou.Ani losartan, ani jeho hlavní aktivní metabolit vykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1,a oba mají mnohem větší afinitu (asi 1000-krát) pro receptor AT1 než k receptoru AT2.,In vitro vazebné studie ukazují, že losartan je reverzibilní, kompetitivní inhibitor receptoru AT1. Metabolit je 10 až 40krát účinnější než losartan a zdá se být reverzibilním, nekonkurenčním inhibitorem receptoru AT1.

ani losartan, ani jeho aktivní metabolit inhibuje ACE (kinináza II, enzym, který konvertuje angiotensin Ito angiotenzin II a rozkládá bradykinin), ani se vázat ani neblokuje jiné hormonální receptory nebo ionchannels známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.,

hydrochlorothiazid

hydrochlorothiazid je thiazidový diuretikum. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy elektrolytereabsorpce, což přímo zvyšuje vylučování sodíku a chloridu v přibližně ekvivalentních množstvích.Nepřímo, diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, s následným zvyšuje inplasma aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu, zvýšením močových ztrát draslíku, anddecreases hladiny draslíku v séru., Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, podávání antagonisty receptoru angiotensinu II má tendenci zvrátit ztrátu draslíku spojenou s těmito diuretiky. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není znám.

Farmakodynamika

Losartan Draselný

Losartan inhibuje presorické účinek angiotenzinu II (stejně jako androstendion) infuze. Dávka 100 mginhibituje tlakový účinek asi o 85% na vrcholu, přičemž 25-40% inhibice trvá po dobu 24 hodin., Odstraněnínegativní zpětná vazba angiotensinu II způsobuje zdvojnásobení až ztrojnásobení aktivity plazmatického reninu anásledné zvýšení plazmatické koncentrace angiotensinu II u pacientů s hypertenzí. Losartan neovlivňujeodpověď na bradykinin, zatímco inhibitory ACE zvyšují odpověď na bradykinin. Koncentrace aldosteroneplasmy klesají po podání losartanu. Navzdory účinku losartanu na sekreci aldosteronu byl pozorován velmi malý účinek na sérový draslík.,

účinek losartanu je v podstatě přítomen během jednoho týdne, ale v některých studiích byl maximální účinekdošlo za 3-6 týdnů. V dlouhodobých následných studiích (bez kontroly placebem) byl účinek přípravku Losartan udržován po dobu až jednoho roku. Po náhlém stažení losartanu není zjevný rebound efekt. U pacientů léčených losartanem v kontrolovaných studiích nedošlo v podstatě ke změně průměrné srdeční frekvence.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

kortikosteroidy, ACTH nebo glycyrrhizin (nalezený v lékořici) – zesílená deplece elektrolytů, zejménahypokalémie.

pressor aminy (např. norepinefrin) – možná snížená odezva na tlakové aminy, ale nedostatečná k vyloučení jejich použití.

Farmakokinetika

Losartan Draselný

Vstřebávání

Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje značné první passmetabolism. Systémová biologická dostupnost losartanu je přibližně 33%., Průměrné maximální koncentracelosartan a jeho aktivní metabolit jsou dosaženy za 1 hodinu a za 3-4 hodiny. Zatímco maximumplasma koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu jsou přibližně stejné, AUC (plocha pod křivkou) metabolitu je asi 4 krát tak velký jako losartanu. Jídlo zpomaluje absorpcilosartan a snižuje jeho Cmax, ale má pouze malé účinky na AUC losartanu nebo na AUC themetabolitu (~10% pokles). Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je lineární s dávkami losartanu do 200 mg a v průběhu času se nemění.,

distribuce

distribuční objem losartanu a aktivního metabolitu je asi 34 litrů A12 litrů. Losartan i jeho aktivní metabolit jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny, především albumin, s frakcemi bez plazmy 1, 3% a 0, 2%. Vazba na plazmatické bílkoviny jekonstantní v koncentračním rozmezí dosaženém doporučenými dávkami. Studie na potkanech to naznačujílosartan špatně překračuje hematoencefalickou bariéru, pokud vůbec.,

metabolismus

Losartan je perorálně aktivní látka, která prochází podstatným metabolizmem enzymů bycytochromu P450. Částečně se přeměňuje na aktivní metabolit karboxylové kyseliny, který je zodpovědný za většinu antagonismu receptoru angiotensinu II, který následuje po léčbě losartanem. Přibližně 14% perorálně podávané dávky losartanu se převede na aktivní metabolit. Kromě aktivníchabolit kyseliny karboxylové se vytváří několik neaktivních metabolitů., Studie in vitro ukazují, žecytochrom P450 2C9 a 3A4 se podílejí na biotransformaci losartanu na jeho metabolity.

eliminace

celková plazmatická clearance losartanu a aktivního metabolitu je přibližně 600 mL / min a 50 mL / min, resp. s renální clearance přibližně 75 mL / min a 25 mL/min. Poločas rozpadu losartanu je asi 2 hodiny a metabolit je asi 6-9 hodin. Po jednorázové dávce losartanu podávaného perorálně se asi 4% dávky vylučuje nezměněnou močí a asi 6% se vylučuje močí jako aktivní metabolit., Biliární vylučování přispívá k eliminaci losartanu a jehometabolitů. Po perorálním 14C-značeného losartanu, asi 35% radioaktivity v moči a taky na 60% ve stolici. Po intravenózní dávce losartanu značeného 14C se přibližně 45% radioaktivity obnoví v moči a 50% ve stolici. Losartan ani jeho metabolit se nehromadí v plazmauponu opakovaném podávání jednou denně.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami., Pokud byly plazmatické hladiny sledovány po dobu nejméně 24 hodin, bylo pozorováno, že poločas plazmy se pohybuje mezi 5, 6 a 14, 8 hodinami. Nejméně 61 procent perorální dávky se vylučuje beze změny během 24 hodin.Hydrochlorothiazid prochází placentární, ale ne hematoencefalickou bariérou a vylučuje se do mateřského mléka.

zvláštní populace

geriatrické a genderové

farmakokinetika losartanu byla zkoumána u starších osob (65-75 let) a u obou pohlaví.Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu jsou podobné u starších a mladýchhypertenziv., Plazmatické koncentrace losartanu byly asi dvakrát vyšší u žen hypertoniků asmale hypertoniků, avšak koncentrace aktivního metabolitu byly podobné u mužů a žen.

Race

Farmakokinetické rozdíly způsobené rasou nebyly studovány .

Jaterní Nedostatečností

Po perorálním podání u pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater, plasmaconcentrations losartanu a jeho aktivního metabolitu byly, respektive, 5 krát a 1,7 krát výsledkům mladých mužských dobrovolníků., Ve srovnání s normálními subjekty byla celková plazmatická clearance losartanu u pacientů s jaterní nedostatečností přibližně o 50% nižší a perorální biologická dostupnost byla přibližně dvojnásobná. Nižší zahajovací dávka losartanu doporučená pro použití u pacientů s poruchou funkce jater nelze podat pomocíhyzaar. Jeho použití u takových pacientů jako prostředku titrace losartanu se proto nedoporučuje .,

Renální Insuficience

Losartan

Po perorálním podání je plazmatická koncentrace a Auc losartanu a jeho aktivního metabolitu areincreased o 50-90% u pacientů s mírnou (clearance kreatininu 50 až 74 mL/min) nebo středně závažnou(clearance kreatininu 30 až 49 mL/min) renální nedostatečnosti. V této studii byla renální clearance snížena jak u losartanu, tak u jeho aktivního metabolitu u pacientů s mírnou nebo středně těžkou renální insuficiencí o 55-85%.Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.,

hydrochlorothiazid

po perorálním podání se AUC hydrochlorothiazidu zvyšuje u pacientů s mírnou a středně těžkou renální insuficiencí o 70 a 700%. V této studii se renální clearance hydrochlorothiazidu snížila o 45 a 85% u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin.

používejte obvyklé režimy léčby přípravkem HYZAAR, pokud je clearance kreatininu u pacienta větší než 30 mL / min., Bezpečnost a účinnost přípravku HYZAAR u pacientů se závažným poškozením ledvin (kreatininvzhled menší než 30 mL / min) nebyly stanoveny .

lékové Interakce

Losartan Draselný

Žádné klinicky významné lékové interakce byly zjištěny ve studiích losartanu draselného withhydrochlorothiazide, digoxinu, warfarinu, cimetidinu a fenobarbital. Byl však prokázán rifampinsnížit AUC losartanu a jeho aktivního metabolitu o 30% a 40%., Flukonazol, aninhibitor cytochromu P450 2C9, snížil AUC aktivního metabolitu přibližně o 40%, butincreased AUC losartanu přibližně 70% po opakovaných dávkách. Přeměna losartanu najeho aktivní metabolit po intravenózním podání není ovlivněn ketokonazolem, inhibitoremp450 3A4.AUC aktivního metabolitu po perorálním losartanu nebyla ovlivněna erythromycinem, aninhibitorem P450 3A4, ale AUC losartanu byla zvýšena o 30%.,

Farmakodynamické důsledky současného užívání losartanu a inhibitorů P450 2C9 nebyly zkoumány. Bylo prokázáno, že subjekty, které losartan metabolizují na aktivní metabolit, mají aspecifickou vzácnou vadu cytochromu P450 2C9. Tyto údaje naznačují, že přeměna losartanu na jeho aktivní metabolit je zprostředkována především P450 2C9 a nikoli P450 3A4.,

Klinické Studie

Losartan Monoterapii

Snížení Rizika cévní mozkové příhody

ŽIVOT studie byla mezinárodní, dvojitě slepá studie comparinglosartan a atenololem u 9193 hypertenzních pacientů s EKG zdokumentované hypertrofie levé komory.Pacienti s infarktem myokardu nebo mrtvicí do šesti měsíců před randomizací byli vyloučeni.Pacienti byli randomizováni, aby dostávali jednou denně losartan 50 mg nebo atenolol 50 mg. Pokud nebyl dosažen krevní tlak(<140/90 mmHg), hydrochlorothiazid (12.,5 mg) bylo přidáno jako první a v případě potřeby byla dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud je to nutné, otherantihypertensive léčby (např. zvýšení dávky hydrochlorothiazidu terapie 25 mg nebo kromě jiných, diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa-blokátory, nebo centrálně působící léky, ale ne ACEinhibitors, antagonisté angiotensinu II nebo beta-blokátory), které byly přidány do léčebného režimu dosáhnout thegoal krevní tlak.,

V úsilí o kontrolu krevního tlaku, pacienti v obou ramenech studie LIFE byla coadministeredhydrochlorothiazide většinu času byly ve studii lék (73.9% a 72,4% dní v thelosartan a atenolol ruce, respektive).

randomizovaných pacientů bylo 4963 (54%) žen a 533 (6%) černých. Průměrný věk byl 67 let s 5704 (62%) věkem ≥65 let. Na počátku, 1195 (13%) mělo diabetes, 1326 (14%) byl izolován systolichypertension, 1469 (16%) mělo ischemickou chorobu srdeční, a 728 (8%) cerebrovaskulární onemocnění.,Výchozí průměrný krevní tlak byl v obou léčebných skupinách 174/98 mmHg. Průměrná délka následného sledováníbyla 4,8 roku. Na konci studie nebo při poslední návštěvě před primární endpoint, 77% ze skupiny treatedwith losartan a 73% ze skupiny léčené atenololem byly stále přijímá studijní medikace. Z patientsstill přičemž studie léky, dávky losartanu a atenololu byly oba o 80 mg/den, a15% užívalo atenolol nebo losartan v monoterapii, zatímco 77% byly také užívajících hydrochlorothiazid(v průměrné dávce 20 mg/den v každé skupině)., Snížení krevního tlaku měřeno v žlabu bylo podobnépro obě léčebné skupiny, ale krevní tlak nebyl měřen v jiné denní době. Na konci studie nebo při poslední návštěvě před primárním cílovým parametrem byl průměrný krevní tlak byl 144.1/81.3 mmHgfor skupině léčené losartanem a 145.4/80.9 mm hg u skupiny léčené atenololem .

primárním koncovým bodem byl první výskyt kardiovaskulární smrti, nefatální mrtvice nebo nefatalmyokardiálního infarktu., Pacienti s méně závažné události zůstaly v procesu, tak, že tam byl také anexamination z první akce každého druhu, i když to nebyla první událost (např., mrtvice, po počáteční infarktu myokardu by být započítány do analýzy mrtvice). Léčba losartanem vedla o 13% snížení (p=0.021) v riziku primárního cílového parametru ve srovnání s atenololem skupiny; thisdifference byl především výsledkem vliv na fatální a nefatální mrtvice. Léčba losartanemsnížila riziko mrtvice o 25% ve srovnání s atenololem (p=0, 001).,

Losartan Draselný Hydrochlorothiazid

3 kontrolovaných studiích losartanu a hydrochlorothiazidu zahrnuty více než 1300 pacientů, hodnocení theantihypertensive účinnost různých dávek losartanu (25, 50 a 100 mg) a concomitanthydrochlorothiazide (na 6,25, 12,5 a 25 mg). Faktoriální studie porovnávala kombinacilosartan / hydrochlorothiazid 50/12, 5 mg s jeho složkami a placebem. Kombinace oflosartan/hydrochlorothiazid 50/12.5 mg mělo za následek přibližně aditivní placebem adjustedsystolic/diastolický reakce (15.5/9.0 mmHg u kombinace ve srovnání s 8.,5/5, 0 mmHg pro losartanalon a 7, 0/3, 0 mmHg pro samotný hydrochlorothiazid). Další studie zkoumala dávky-responserelationship různých dávek hydrochlorothiazidu (na 6,25, 12,5 a 25 mg), nebo placebo na backgroundof losartanu (50 mg) u pacientů nedostatečně kontrolovaných (Diastolický Krevní Tlak v sedě 93-120 mmHg) na losartan (50 mg) sám., Třetí studie zkoumala vztah dávka-odezva ofvarious dávky losartanu (25, 50 a 100 mg) nebo placeba na pozadí hydrochlorothiazid(25 mg) u pacientů nedostatečně kontrolovaných (SiDBP 93-120 mmHg) na hydrochlorothiazid (25 mg)sám. Tyto studie prokázaly přidanou antihypertenzní odpověď účinku (24 hodin po podání) ofhydrochlorothiazide 12,5 nebo 25 mg přidán k losartan 50 mg 5,5/3,5 a 10.0/6.0 mm hg, resp.Podobně byla přidaná antihypertenzní odpověď v době, kdy byl losartan 50 nebo 100 mg podáván hydrochlorothiazidu 25 mg 9, 0/5.,5 a 12,5 / 6,5 mmHg, resp. Nebyl žádný významnýúčinek na srdeční frekvenci.

nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi u mužů a žen nebo u pacientů starších 65 let nebo mladších.

černí pacienti měli větší odpověď na hydrochlorothiazid než Nečerní pacienti a menší odpověď na losartan. Celková reakce na kombinaci byla podobná u černých a Nečernýchpacientů.,

Těžká Hypertenze (SiDBP ≥110 MmHg)

bezpečnost a účinnost HYZAAR jako počáteční terapie u těžké hypertenze (definovaná jako SiDBP≥110 mmHg potvrdil na 2 různých příležitostech mimo všechny antihypertenzní terapie), byla hodnocena v 6-weekdouble-zaslepené, randomizované, multicentrické studie. Pacienti byli randomizováni buď k užívání losartanu andhydrochlorothiazide (50/12.5 mg jednou denně) nebo losartan (50 mg jednou denně) a následně pro bloodpressure reakci. Pacientům byly titrovány dávky v 2-týdenních intervalech, pokud jejich SiDBP nedosáhl cíle(<90 mmHg)., U pacientů na kombinované terapii byly titrovány dávky od losartan 50 mg/hydrochlorothiazide12.5 mg losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg (sham titrace udržovat blind) tolosartan 100 mg/hydrochlorothiazid 25 mg. Pacienti v monoterapii byli titrováni z losartanu 50 mgto losartan 100 mg na losartan 150 mg podle potřeby. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání na 4 týdny ofpatients, kteří dosáhli cíle, diastolický krevní tlak (koryto SiDBP <90 mmHg).

studie zahrnovala 585 pacientů, z toho 264 (45%) žen, 124 (21%) černochů a 21 (4%) ≥65 let věku., Průměrný počáteční krevní tlak u celkové populace byl 171/113 mmHg. Průměrný věkbyl 53 let. Po 4 týdnech léčby, tím SiDBP byla 3,1 mmHg nižší a střední SiSBP was5.6 mmHg nižší ve skupině léčené s HYZAAR. Výsledkem je, že větší část pacientů onHYZAAR dosaženo cílového diastolického krevního tlaku (17.6% pro HYZAAR, 9.4% na losartan; p=0.006).Podobné trendy byly pozorovány, když byli pacienti seskupeni podle pohlaví, rasy nebo věku (<, ≥ 65).,

Po 6 týdnech léčby více pacientů, kteří dostávali kombinaci režimu dosáhl cílové diastolicblood tlak než ti, kteří dostávali monoterapii režim (29.8% oproti 12.5%).