Genetické Testování pro Lynch Syndrom

HNPCC je také známý jako Lynch syndrom, Rakovina nebo Rodinu Syndrom. Většina HNPCC je způsobena mutací v jednom z několika mismatch-repair genů: MSH2, MSH6, PMS1 a na chromozomu 2, MLH1 na chromozomu 3, MSH3 na chromozomu 5, a PMS2 na chromozomu 7. MSH2 a MLH1 představují většinu mutací v rodinách HNPCC., Mutace v jednom z těchto genů poskytuje zvýšené celoživotní riziko vzniku kolorektálního karcinomu, stejně jako rakoviny endometria, žaludku, tenkého střeva, jater a žlučových cest, mozek, vaječníků, močovodů a ledvinné pánvičky. Konkrétně existuje 70-82% celoživotní riziko vzniku kolorektálního karcinomu, 12% šance na rozvoj rakoviny vaječníků a až 60% šance na rozvoj rakoviny endometria.

existují dva přístupy k provádění genetického testování v rodinách s podezřením na HNPCC., Jednou z možností je přejít přímo na analýzu mutací v MSH2, MLH1, a možná genů MSH6 (testování vzorku krve pro germline mutace v těchto mismatch-repair genů). Tento přístup se často používá, když rodinná historie jasně splňuje výše uvedená kritéria. Druhým přístupem je nejprve otestovat vzorek nádorové tkáně pro charakteristiku zvanou „mikrosatelitová nestabilita před zvážením mutační analýzy“. V lidských buňkách se opakují sekvence DNA označované jako “ mikrosatelity.,“Ačkoli se délka liší od člověka k člověku, každá osoba má mikrosatelity nastavené délky. V buňkách, které mají mutace v genech pro opravu nesouladu, některé z těchto sekvencí DNA hromadí chyby a stávají se delšími nebo kratšími. Tento jev je známý jako „mikrosatelitová nestabilita“ nebo MSI.

devadesát procent kolorektálního karcinomu u lidí s HNPCC vykazuje MSI. (Tato charakteristika je přítomna pouze u 15-20% sporadických rakovin tlustého střeva.,) Pokud nádoru je zjištěno, že vykazují MSI, pak pacient/rodina může zvážit germline mutace testování mismatch-repair genů (MSH2, MLH1, MSH6), pro které komerční genové testy jsou k dispozici. Ve výzkumných studiích, bylo pozorováno, že tam jsou někteří pacienti s non-klasické HNPCC, které nemají MSI, ale mají mutace v mismatch-repair genů jako MSH6. Také ne každý s HNPCC bude mít identifikovatelný nesoulad-Oprava genové mutace.,

Jak již bylo zmíněno, geny odpovědné za HNPCC jsou mismatch-repair genů, které správný „pravopisné chyby“ v DNA, které se dějí během procesu dělení buněk. Když jsou tyto geny změněny nebo mutovány, zůstávají však neshody v DNA. Pokud se neshody hromadí v genech pro kontrolu růstu buněk, jako jsou proto-onkogeny a geny potlačující nádor, nakonec to povede k nekontrolovanému růstu buněk a tvorbě nádorů. Obě kopie genu pro opravu nesouladu musí být změněny nebo mutovány, než se u člověka vyvine rakovina.,

V HNPCC je první mutace zděděna buď od matky, nebo od otce, a proto je přítomna ve všech buňkách těla. To se nazývá zárodečná mutace. Zda osoba, která má zárodečnou mutaci, vyvine rakovinu a kde se rakovina(y) vyvine, závisí na tom, kde (který typ buňky) nastane druhá mutace. Například pokud je druhá mutace v tlustém střevě, může se vyvinout rakovina tlustého střeva. Pokud je ve vaječníku, může se vyvinout rakovina vaječníků.

proces vývoje nádoru ve skutečnosti vyžaduje mutace ve více genech pro kontrolu růstu., Ztráta obou kopií určitého genu pro opravu nesouladu je jen prvním krokem v procesu. Co způsobuje získání těchto dalších mutací, není obecně známo. Mezi možné příčiny patří chemické, fyzikální nebo biologické expozice životního prostředí nebo náhodné chyby v replikaci DNA.

Někteří jedinci, kteří zdědili germline mismatch-repair genů mutace nikdy rozvoji rakoviny, protože se nikdy dostat druhou mutaci nutné vyřadit funkci genu a začít proces tvorby nádoru., To může způsobit, že rakovina přeskočí generace v rodině, když je ve skutečnosti mutace přítomna. Osoby s mutací, bez ohledu na to, zda se u nich vyvine rakovina, však mají šanci 50/50 předat mutaci další generaci.

je také důležité si uvědomit, že geny pro opravu nesouladu zodpovědné za HNPCC nejsou umístěny na pohlavních chromozomech. Proto mohou být mutace zděděny od matky nebo otcovy strany rodiny.