Diskuse

Terminální delece chromozomu 15q jsou vzácné události, nebo jsou jen zřídka diagnostikována. Pouze několik případů de novo distální delece chromozomu 15q bez prsten formace byly popsány a drtivá většina byla charakterizována standardní bandáž pouze dávat zarážky v rozmezí od 15q24 na 15q26. Zde popisujeme nový případ vymazání terminálu 15q26., I při analýze chromozomů s vysokým rozlišením bylo obtížné určit přesnou velikost delece. Proto jsme použili různé molekulární cytogenetické přístupy, jako CGH a FISH s YAC klony a komerčně dostupné telomerické sondy pro upřesnění odstraněny chromozomu regionu na chromozomu kapela 15q26. Nicméně ani při molekulárním cytogenetickém vyšetřování nebylo možné rozlišovat mezi intersticiální versus terminální delecí., Výsledky FISH analýzy s YAC od subtelomere z 15q (Telvision, D15S936) jasně ukázal vypuštění na nenormální 15, zatímco signál může být detekován na obou chromozomech 15 s všechny telomerické repetitivní sondy (TTAGGG)n.

Proto, to nemůže být prokázáno, zda telomerické sekvence (TTAGGG)n na distálním konci vypouští chromozomu 15 byl z otcovského chromozomu, nebo zda je odvozen z jiného chromozomu o translokaci., Nové studie na terminální delece také naznačují, že de novo telomer toho by mohlo dojít buď zprostředkované telomerázy nebo rekombinace na základě mechanismů.17 kromě charakterizace velikosti delece hybridizací in situ byl odstraněný interval určen analýzou mikrosatelitů. Tyto studie ukázaly, že de novo chromozom 15 byl otcovského původu. Tento výsledek je v souladu s otcovským původem v případě popsaném společností Roback et al.,5

Většina pacientů s delece v distální 15q mít intrauterinní růstové retardace (IUGR), mikrocefalie, abnormální obličeje a uší, mikrognacie, vysoce klenuté patro, renální abnormality, plicní hypoplazie, neprospívání, opoždění vývoje, mentální retardace.5Z nevyvážených translokací chromozomů zahrnujících syndromy distálního 15Q a prstencového chromozomu 15 existuje pouze sedm dříve popsaných pacientů s de novo delecemi distálního dlouhého ramene chromozomu 15.,1-7 Většina z těchto pacientů měla intersticiální delece s různými zarážky což znamená, že fenotypový nesoulad pozorován pravděpodobně vyplývá z rozdílů ve velikosti a lokalizaci odstraněného materiálu.

Podobně jako u pacientů s distální delece 15q, mnoho pacientů s ring chromozomu 15 syndromem ukázaly příznaky, jako IUGR, mentální retardace, mikrocefalie, ale častěji, měl trojúhelníkový obličej, hypertelorismus, café au lait skvrny, kryptorchismus, srdeční anomálie a brachydaktílie.,18

podle našeho nejlepšího vědomí existují pouze dva srovnatelné případy s naším pacientem s delecí 15q26.1 (tabulka 2), které byly zkoumány molekulárně genetickými technikami.5618tyto pacienti a náš pacient sdílejí intrauterinní retardaci růstu, špatný růst a vývoj a drobné anomálie obličeje. Žena dítě popsal Sieblerová et al6 měl také trojúhelníkový obličej a brachydaktílie a vystavoval charakteristiky pacientů s ring chromozomu 15 syndrom a smazání 15q26.1. Renální malformace byly hlášeny pouze v případě Robacku et al5 a našeho případu., Pacient Robacket al měl také hypoplazii plic, zatímco náš pacient trpěl komplexní srdeční vadou. Potíže s krmením, stejně jako u našeho pacienta, byly hlášeny ve čtyřech případech ze sedmi.

v distální části chromozomu 15 bylo dosud mapováno pouze několik genů, z nichž jeden je IGF1R (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Bylo navrženo, že haploinsufficiency z theIGF1R gen, který byl přidělen k 15q25-q26,19 může hrát roli v růstu deficitu u pacientů s distální delece z 15q25-26. Robacket al5 zpřesnil mapování ofIGF1R distální na 15q26.,1 vymazáním mapování. Tyto nálezy byly potvrzeny Southern blot analýza dvou pacientů s delecí z 15q26.1.6 TheIGF1R gen, lokus leží fyzicky mezi STS markery D15S107 a D15S87.16 Tudíž,IGF1R je také odstraněn v naší pacienta, který zobrazí extrémní pre – a postnatální růstová retardace.

Národy et al16 vyšetřoval pět dětí s de novo ring chromozomy 15 s breakpointy v 15q26.3 ukazuje monozygosity z IGF1Rgene ve třech z nich., Tyto tři děti měly v prvních letech života výrazně závažnější retardaci růstu než jeden pacient, který si ponechal Gen IGF1R na prstencovém chromozomu. Tyto údaje podporují vztah mezi monozygosity pro genu IGF1R a těžká retardace růstu v raném dětství, zatímco u pacientů, kteří mají zachovány obě kopie genu IGF1R show mírnější zpomalení růstu.20

In vitro studie fibroblastů od dvou pacientů popsal Sieblerová et al6 ukázal, že IGF1 receptoru exprese byla snížena, zatímco tam byl žádné důkazy o poškození reakci k IGF1., Tak, Siebleret al6 navrhl, že růstové retardace nemusí souviset s monozygosity forIGF1R. Autoři však připustili, že extrapolace od zjištění v kožních fibroblastech na situaci in vivo je obtížné.

De Lacerda et al21 byli první k popisu in vitro a in vivo studie pacientky s ring chromozomem 15 syndrom a monozygosity forIGF1R. Žena dítě ukázal prenatální a závažnou postnatální porucha růstu, lehce trojúhelníková tvář, vysoce klenuté patro, café au lait skvrny, a opožděný psychomotorický vývoj., Fibroblasty pacienta vykazovaly in vitro růstovou odpověď na přidání IGF1, podobně jako u kontrolních fibroblastů. V kontrastu, léčba dítěte s krátkodobé rekombinantní lidský IGF1 (rhIGF1) způsobil žádné významné snížení vylučování močoviny vylučování dusíku, pouze 60% zvýšení vylučování vápníku, a žádný významný pokles v sekreci GH. Autoři proto navrhli, že zpomalení růstu by mohlo být důsledkem absence jedné alely IGF1R kvůli in vivo rezistenci na IGF1.,

studie o účincích IGF1R v kardiovaskulárním systému mohou tento předpoklad podpořit. Tyto údaje ukázaly důkaz, že IGF1 je nezbytným regulátorem vývojového růstu a hraje důležitou roli v kardiovaskulárním vývoji.22 různé růstové faktory upregulate IGF1R na cévní hladké svalové buňky a údaje podporují koncepci, že IGF1R číslo na mobil je důležitým faktorem pro růst buněčné reakce.

proto by monozygozita pro IGF1R byla nejlepším vysvětlením komplexní srdeční vady pozorované u našeho pacienta., Takže kromě těžké retardace růstu může být monozygozita forIGF1R rizikovým faktorem pro vývoj komplexních srdečních vad.